论文解读｜Qing Yang教授团队总结GOT2在胰腺癌中的双重角色

胰腺癌是一种恶性程度极高且对治疗高度耐受的肿瘤，其发病率和死亡率近年来呈稳步上升趋势。传统的治疗方法常常面临耐药性或疗效不佳的问题，因此寻找新的治疗靶点成为当前研究的重要方向。谷氨酸-a-酮戊二酸转氨酶2（GOT2）作为一种线粒体酶，在谷氨酰胺代谢中发挥着重要作用，被认为是一个极具潜力的抗胰腺癌治疗靶点。

吉林大学的 Qing Yang教授团队在本刊发表了题为“GOT2: New therapeutic target in pancreatic cancer”的综述文章。该文章全面系统地阐述了GOT2在胰腺癌中的代谢和免疫功能及其分子机制，为胰腺癌治疗提供了新的思路和方法。

GOT2通过调节苹果酸-天冬氨酸穿梭，维持细胞的氧化还原平衡，产生必需的代谢中间体，并影响能量产生途径，对维持癌细胞的存活和生长发挥着核心作用。与传统方法常常面临耐药性或疗效不佳的情况不同，靶向GOT2提供了一种多管齐下的策略。其活性与天冬氨酸和α-酮戊二酸的产生密切相关，这两种物质对核苷酸和蛋白质的生物合成以及ATP的生成至关重要。这些代谢产物对胰腺癌细胞来说尤其重要，因为它们依赖一条独特的、非典型的谷氨酰胺代谢途径，而这条途径通常是由致癌KRAS突变驱动的。抑制GOT2会破坏这一途径，导致氧化还原平衡崩溃和活性氧的积累，从而引发细胞衰老和增殖能力的丧失（图1）。

图1 胰腺癌细胞中GOT2的代谢和免疫功能

GOT2的重要性不仅限于代谢。研究表明GOT2还可作为一种脂肪酸转运蛋白，激活了参与免疫调节的转录因子PPARδ。通过促进PTGS2、CSF1和REG3G等基因的表达，GOT2营造了一个免疫抑制微环境，阻碍T细胞的浸润，并支持肿瘤的免疫逃逸。这两种功能使GOT2成为代谢编程和免疫抑制交汇点的关键因素，凸显了其作为新型联合治疗靶点的吸引力。

尽管GOT2发挥着关键作用，但胰腺肿瘤表现出适应性耐药机制。在GOT2的缺失的情况下，一些癌细胞仍可通过大吞噬作用或从癌症相关成纤维细胞中获取代谢物补充天冬氨酸。了解并对抗这些耐药途径对于优化基于GOT2的治疗至关重要（图2）。

图2 胰腺癌细胞绕过GOT2沉默的替代机制

综上所述，GOT2作为谷氨酰胺代谢重编程的核心，通过提供天冬氨酸和α-酮戊二酸支持胰腺癌的进展。此外，GOT2在免疫抑制中的作用使其成为代谢编程和免疫抑制交汇点的关键因素，凸显了其作为新型联合治疗靶点的吸引力。尽管如此，胰腺癌细胞的适应性耐药机制提示我们需要进一步研究以克服这些挑战。