NAT REV GASTRO HEPAT：脂肪肝及脂肪肝相关肝癌进展：肠道菌群的重要作用

导读

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病）是全球最常见的慢性肝病，影响数十亿人口。其可逐步进展为脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。

近日，香港中文大学于君教授团队以“Gut microbiome in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and associated hepatocellular carcinoma”为题在Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 发表综述，系统性总结了肠道菌群在MASLD及其相关HCC发生、发展中的关键作用，深入探讨了利用肠道菌群作为诊断工具和开发靶向菌群治疗策略，为理解和干预这一重大公共卫生问题提供了新视角。

MASLD进展中的肠道菌群“指纹”

随着MASLD从单纯性脂肪肝向MASH、肝硬化和HCC发展，肠道菌群组成发生特征性改变（见图1）。

图1：MASLD进展伴随肠道菌群特征改变

共同趋势：促炎菌群普遍增多（如变形菌门、梭菌属、链球菌属等）；而有益菌群则显著减少（如真杆菌属、粪杆菌属和瘤胃球菌属）。

肝硬化特征：口腔来源微生物（如小韦荣球菌、非典型韦荣球菌、唾液链球菌、瘤胃球菌）在肠道内异常富集，提示可能存在细菌易位。

HCC特征：同样可见口腔微生物（尤其是链球菌）富集，同时双歧杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌减少。

非肥胖型MASLD差异：与肥胖型MASLD患者相比，非肥胖患者的菌群失调模式存在差异，且与纤维化严重程度的相关性更显著。

肠道菌群失调驱动MASLD进展

肠菌失调主要通过三大途径促进MASLD进展（见图2）。

图2：肠菌失调促进MASLD进展的三大途径

肠屏障损伤：MASLD患者普遍存在肠道通透性增加，这使得肠道内的病原相关分子模式（PAMPs），特别是革兰氏阴性菌的脂多糖（LPS），更容易穿过屏障进入门静脉循环到达肝脏。

代谢途径与代谢物失调：肠道菌群可产生多种代谢物，其稳态失调是MASLD进展的关键因素。这些代谢物主要包括胆汁酸（如脱氧胆酸）、短链脂肪酸(如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐等）、色氨酸代谢物（如犬尿氨酸、血清素、吲哚类衍生物等），以及内源性乙醇。

慢性炎症：持续的炎症是MASLD向HCC发展的关键驱动力。通过受损肠屏障进入肝脏的PAMPs，与肝细胞、Kupffer细胞、肝星状细胞上的模式识别受体结合，激活下游信号，触发炎症级联反应，从而诱导HCC的发生。

临床应用：诊断与治疗新策略

诊断生物标志物：基于粪便菌群（如特定细菌物种组合）和代谢物（如胆汁酸、短链脂肪酸谱）的模型在多项研究中展现出高准确性，可用于区分MASLD不同阶段（如晚期纤维化、肝硬化）及预测进展风险。同时，非细菌微生物，包括肠道病毒多样性指数、真菌特征（如毛霉菌Mucor）也显示出诊断潜力。

靶向菌群干预：目前，针对肠道菌群对MASLD患者进行干预的策略主要包括：粪便菌群移植、通过噬菌体靶向清除致病菌、补充益生菌/益生元，或直接补充有益的微生物来源代谢物。

结语

肠道菌群失调是驱动MASLD向肝硬化乃至HCC进展的关键因素。深入理解菌群及其代谢物在肠-肝轴中的作用机制，不仅为开发非侵入性诊断工具提供了新思路，更开辟了靶向菌群干预治疗MASLD及其相关疾病的新途径。

引证本文

Lau, H. CH., Zhang, X. & Yu, J. Gut microbiome in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease and associated hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2025).

https://doi.org/10.1038/s41575-025-01089-1