曾昭冲教授：早期肝癌放疗进展

在肝癌治疗领域，早期肝癌的放疗一直是研究和临床实践的热点。随着研究的深入和技术的进步，放疗有望在早期肝癌的治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。近日，复旦大学附属中山医院曾昭冲教授报告了早期肝癌放疗进展，肝癌在线特将精华整理成文，以飨读者。

与晚期肝癌相比，早期肝癌的放疗性价比更高，尤其是在当前晚期肝癌药物治疗日益丰富的背景下，早期肝癌的治疗价值显得尤为重要。根据我国卫健委发布的指南，单个肿瘤或病灶不超过三个，分期在1a、1b及2a期的，均被归类为早期肝癌。在放疗领域，早期肝癌又进一步分为可手术切除和不可手术切除两类，治疗策略包括核心治疗和巩固治疗。这一分类非常契合临床实际，尤其是在基层医院，放疗科、肿瘤科和介入科往往是合并管理，很多不能手术切除的患者都归入肿瘤综合治疗病房。

一 小于5公分的早期肝癌

对于小于5公分的肝癌，推荐立体定向放射治疗（SBRT）。中山大学肿瘤医院外科和放疗科联合开展了一项前瞻性、随机、单中心的临床研究，比较了复发性小肝癌患者接受射频消融（RFA）和立体定向放疗（SBRT）的效果。研究中，复发性小肝癌（单个病变≤5cm）患者被随机分配接受SBRT（立体定向放疗）或RFA（射频消融）治疗。主要终点是局部无进展生存期（LPFS），次要终点是无进展生存率（PFS）、总生存期（OS）、局部控制率（LCR）和安全性。

研究共纳入83对病例，结果显示，在SBRT组和RFA组的中位随访时间分别为42.8个月和42.9个月后，SBRT组的LPFS明显优于RFA组[风险比（HR），0.45（95%CI，0.24–0.87）；P=0.014]。SBRT和RFA的2年LPFS发生率分别为92.7%（95%CI，87.3–98.5）和75.8%（95%CI，67.2–85.7）。SBRT组和RFA组的中位无进展生存时间分别为37.6个月（95%CI，26.0~49.2）和127.6个月（95%CI，20.3~34.8）。风险比（HR）为0.76（95%CI，0.50~1.15），P值为0.190。在随访期间，SBRT组有9名患者死亡，RFA组有10名患者死亡。SBRT组的2年总生存率（OS）为97.6%（95%CI，93.3~100.0），RFA组为93.9%（95%CI，88.9~99.2）[HR，0.91（95%CI，0.37~2.22）；P=0.830]。总生存期（OS）两组没有显著差异，因为即使出现复发，仍有靶向治疗、免疫治疗等多种补救手段可供选择。

对于小于3公分的病灶，如何在RFA和SBRT之间选择呢？因为两者总生存期无差别，所以关键要看肿瘤的位置。如果病灶远离大血管，推荐RFA，优势在于费用低、治疗时间短；如果病灶靠近大血管、胆囊或其他高风险部位，推荐SBRT，尽管费用稍高且需多次治疗，但安全性和疗效更有保障。

对于靠近大血管的早期肝癌，尤其是初治患者，曾教授团队积累了丰富的经验。大血管旁肝癌常见于门静脉、下腔静脉和肝静脉周围。手术切除往往面临切缘阳性或高复发风险，介入治疗虽然有效，但PET-CT检查经常发现残留病灶，这些治疗手段都难以达到根治效果。针对这类患者，立体定向放疗是一种更为简化、有效且经济的选择。同时，团队研究了肝门部肝癌SBRT的安全性和有效性，共纳入172例大血管旁小肝癌患者，五年总生存率达到76.3%，与窄切缘手术切除的小肝癌患者（五年OS 76.5%）基本相当。

在安全性方面，团队有多个成功案例。例如，一位82岁合并心脏支架、长期抗凝无法手术的患者，接受SBRT后五年随访肿瘤完全消失（图1）；另一位75岁多囊肝患者，因肝脏囊肿多发，外科医生认为手术高风险，为其进行放疗后，至今仍维持良好状态（图2）。还有一位72岁的患者，肿瘤紧邻下腔静脉，为其制定了精确的放射治疗靶区与剂量分布，患者后续出现新的病灶，但通过放疗进行了有效控制。截至2024年，患者虽有复发，但经过反复放疗，仍然获益良多。

图1. 病例1

图2. 病例2

总结来看，对于大血管旁的早期肝癌，SBRT是一种经济、有效且安全的治疗选择。

➤ 临床资料比较：≤5cm大血管旁HCC，手术+常规放疗5年OS 76.5%，SBRT 76.3%，两组相似。在SBRT普及的时代，应该化繁为简，推荐SBRT。

➤ 在SBRT时代，不提倡肝门区肿瘤进行射频消融或无水酒精注射；介入治疗必须和放疗结合。

➤ 目前的图像引导下的放疗设备都可用于肝癌的立体定向放疗，射波刀比较适合于靠近胃肠道的肝癌，但是，放置金标比较麻烦。

二 大于5公分的早期肝癌

对于大于5公分的早期肝癌，曾教授团队也开展了一项随机、前瞻性、多中心临床研究，并发表在放疗领域顶级杂志。研究背景来自2015年《JAMA Oncology》的一项荟萃分析，该研究认为介入治疗联合放疗可显著延长生存期。研究设计：两次介入治疗后，如果无远处转移则继续介入治疗，作为单纯介入组，或分配到放疗组。研究结果显示，放疗组的局部控制显著优于单纯介入组，但总生存期（OS）两组无明显差异。

为什么2015年前的研究普遍认为放疗有益，而2015年后大多数研究显示OS无差别呢？核心原因是靶向治疗和免疫治疗的快速发展。一旦出现远处转移，系统治疗可以显著改善预后，缩小了局部治疗的影响差距。因此，尽管放疗更有利于局部控制，但总生存期并未体现明显优势。不过，放疗治疗费用低。介入治疗的住院费用平均每次为28686元，平均需进行2.1次介入。单纯介入组的无进展生存期（PFS）为11.6个月，放疗组的PFS为15.4个月，延长了约3.8个月。以目前国产仑伐替尼为例，30粒价格约为820元，不同厂家略有差异，按每月需服用60粒计算，延长的生存期药物费用为820元×2×3.8个月，共计62232元。相比之下，VMAT放疗的费用为每次2580元，15次总费用为38700元。综合计算，放疗组的整体医疗费用仅为单纯介入组的60%。因此，放疗仍具有较强的临床价值。在肿瘤治疗中，这种现象并不少见。例如，直肠癌术后辅助放疗可以显著提高无病生存期（DFS）和无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）影响有限。然而，临床上我们仍积极选择放疗，因为它可以降低局部复发，改善生活质量。

总的来说，随机前瞻多中心的临床研究结果表明：TACE或TACE+EBRT治疗局限于肝内的早期大HCC患者，两组OS相似。EBRT显著改善了肿瘤的局控率，毒性没有增加。尽管两组PFS和OS没有统计学上的显著差异，但有改善的趋势。对于符合本试验标准的HCC患者 (>5cm的早期HCC，不宜手术)，TACE联合EBRT可作为一线治疗，其疗效和单纯的TACE治疗一样，但是联合治疗可以显著减低医疗费用。