探案丨发热胸水终不退，绝知此因非一般

一、病史简介

男性，81岁，江苏人，2022-01-18入住中山医院感染病科。

主诉：发热伴胸闷胸痛1月余

现病史：  

• 2021年12月患者无明显诱因下出现发热，Tmax 39℃，伴胸闷胸痛，胸痛主要位于右侧胸壁及季肋区，与呼吸运动无明显关系，活动后症状加重，偶有咳嗽伴少量白黏痰。

• 2022-01-03 至当地医院就诊，查血常规：WBC 6.36X10^9/L，N 79.4%；CRP 72.5mg/L；QFT（+）；心电图：房颤伴快速心室率，偶发室性早搏；心超：中度肺动脉高压，LVEF 46%；胸片见右下肺片状阴影伴右侧胸腔积液。遂行右侧胸水穿刺引流，常规及生化结果提示渗出液（具体结果未见），ADA 17 U/L；胸水细胞学检查见大量中性粒细胞，未见恶性肿瘤细胞；先后予头孢西丁、莫西沙星、哌拉西林/他唑巴坦等抗感染治疗，热峰无明显下降。2022-01-08 查胸部CT示右肺下叶可疑团片样改变，右侧胸膜结节状增厚伴少量包裹性积液，右侧心膈角可疑结节影。

• 2022年1月14日，患者至我院就诊。查血常规：WBC 9.46X10^9/L，N 82.2%；CRP>90mg/L；D-二聚体：4.03mg/L；肺动脉CTA：右下肺动脉肺段分支多发栓塞，左肺动脉部分远端分支可疑小栓子，右下肺部分实变不张，右侧胸膜多发增厚伴少量包裹性积液，右侧肺门淋巴结稍大。予以低分子肝素抗凝，头孢唑肟+莫西沙星抗感染治疗，仍有发热，体温波动于38-39℃。为行进一步诊治收入我科。

既往史：下肢静脉曲张史，2013年行手术治疗；甲状腺结节切除术史；否认其它慢性病史。 

二、入院检查（2022-01-18）

【体格检查】

• T 38.8 ℃，P 98 次/分，R  22 次/分，BP 114/74mmHg 

• 神清，皮肤巩膜无黄染；全身浅表淋巴结无肿大；右下肺呼吸音低，未及明显干湿啰音；心率：98次/分，房颤律，各瓣膜区未及明显杂音；腹软，未及包块，无压痛反跳痛，肝脾肋下未及；双下肢不肿。

【实验室检查】

• 血气分析：pH 7.47，PaO2 72mmHg；

• 血常规：WBC 9.66X10^9/L，N 82.9%，E 0.4%，Hb 103g/L，PLT 325X10^9/L；

• 炎症标志物：ESR 68mm/H，hs-CRP 134.1mg/L，PCT 0.11ng/mL；

• 肝肾功能电解质：ALT/AST 19/36 U/L，SCr 71 umol/L，Alb 29g/L；

• 免疫球蛋白：IgE 35 IU/mL； 

• 心肌损伤标志物：cTnT 0.018ng/mL，BNP 2205pg/mL；

• 出凝血功能：D-二聚体 9.37mg/L；

• 肿瘤标志物：CEA 2.7ng.mL，NSE 31.4ng/mL，CYFRA21-1 3.7ng/mL；

• 自身抗体：ANA 1:320；

• T-SPOT.TB：A/B 17/13（阴性对照0/阳性对照28）；

• G试验：169.2 pg/mL；GM试验（-）；

• 隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA/CMV-DNA：（-）；

【辅助检查】

• 2022-01-18 心电图：心房颤动伴快速心室率，完全性右束支传导阻滞；

• 2022-01-19 心超：双房及右室增大伴室间隔心尖段收缩活动稍减弱，极少量心包积液，LVEF 55%；

• 2022-01-19 腹盆增强CT：肝周膈肌增厚，肝脏多发小囊肿，双肾囊肿，前列腺增生，盆腔少量积液，右侧胸膜不规则增厚；

三、临床分析

1. 结核性胸膜炎：患者为亚急性病程，QFT及T-SPOT检查结果均为阳性，CT影像学表现为单侧胸腔积液伴局部胸膜增厚；胸水常规及生化考虑渗出液，常规抗细菌治疗后发热及胸水改善不明显，故应首先考虑。可进一步完善胸水TB Xpert MTB/RIF检查，必要时可考虑胸膜活检以明确诊断。

2. 肺炎并发胸腔积液：患者病程中有持续发热，多次查血常规提示中性粒细胞百分比以及CRP明显升高，胸部CT见右下肺部分实变，且胸水ADA结果不高，故需考虑是否存在既往抗细菌治疗未覆盖病原体或混合感染可能。可进一步完善胸水常规生化，痰及胸水病原学检查以及mNGS等以明确诊断。

3. 恶性胸腔积液：患者胸部影像学提示右下肺部分实变不张，局部胸膜增厚；肺动脉CTA见两肺动脉多发栓塞；抗感染治疗后症状未明显好转；虽然入院后查多项肿瘤标志物仅轻度升高，但患者为老年男性，故仍需考虑恶性肿瘤继发感染及肺动脉栓塞，可进一步通过胸水脱落细胞学、气管镜以及胸膜活检等明确诊断。

4. 肺梗死继发胸腔积液：患者入院前查肺动脉CTA见两下肺动脉多发栓塞，可出现继发肺梗死，也可出现发热、咯血、胸膜炎性胸痛、胸腔积液等症状；虽然该患者病程中无咯血表现，但胸部影像学见右下肺部分不张伴局部包裹性胸腔积液，入院后查D-二聚体较前进行性升高，故需考虑。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

• 2022-01-18 入院后有发热，予完善血培养及mNGS检查，哌拉西林/他唑巴坦4.5g ivgtt q8h抗感染治疗，辅以低分子肝素抗凝、呋塞米+螺内酯利尿、补充白蛋白等对症治疗。

• 2022-01-19 行腹盆部CT附见右侧胸膜不规则增厚，较2022-01-14片进展；

• 2022-01-19 行介入超声引导下右侧包裹性胸腔积液穿刺引流，引流出少量淡血性胸水，常规：比重1.026，RBC 104500/mm3，WBC 2657/mm3，多个核细胞90%；生化：LDH 6605 U/L；ADA 70 U/L；肿瘤标志物均正常。

• 2022-01-20 双下肢静脉超声未见明显血栓形成。

• 2022-01-22 胸水涂片找细菌真菌阴性，胸水细菌真菌培养阴性。胸水Xpert MTB/RIF 阴性。血培养、血mNGS、胸水mNGS结果均阴性；

• 2022-01-22 患者测体温39.3℃；随访血常规：WBC 8.69X10^9/L，N 82.0%；炎症标志物：ESR 73mm/H，hs-CRP 195.6mg/L，PCT 0.19ng/mL；较入院时进一步上升。更换抗感染治疗：美罗培南1g ivgtt q8h。

• 2022-01-24 诉右侧胸痛明显，深呼吸时加重；连续2日无引流出胸水；随访超声：右侧胸腔第8-10肋间混合回声区，深度27mm，内见分隔。故予以拔除胸管。

• 2022-01-26 患者体温38.7℃；PET/CT检查结果：考虑为右侧胸膜及肺门淋巴结炎性病变可能，MT不除外；右侧胸腔积液伴右肺部分膨胀不全；右肺小结节；腹盆腔腹膜增厚。

• 2022-01-27 超声造影引导下右侧胸膜活检，胸膜组织涂片找细菌真菌阴性，胸水细菌真菌培养阴性。胸膜组织Xpert MTB/RIF 阴性。完整病理结果（2022-02-01回报）：差分化恶性肿瘤，肿瘤细胞呈片状排列，细胞呈圆形、卵圆形、梭形，部分细胞异型性明显，结合现有病理形态及免疫组化结果，考虑低分化癌，倾向肉瘤样癌。

• 2022-02-04 患者出院，至肿瘤内科进一步就诊。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

1. 胸膜恶性肿瘤：肉瘤样癌

2. 肺动脉栓塞

诊断依据：

六、经验与体会

1. 本例患者呈亚急性病程，有发热，炎症标志物明显升高，胸部影像学表现为单侧包裹性胸水及局部胸膜增厚，QFT及T-SPOT结果阳性；胸水呈渗出液改变；肿瘤脱落细胞学结果阴性；临床表现及过程酷似感染性疾病，但后续患者痰及胸水病原学结果均阴性，且经广谱抗感染治疗后体温及影像学均无明显改善，最终经PET/CT检查以及胸膜活检病理检查，诊断为胸膜肉瘤样癌。因此在临床工作中，对于此类患者，需要重视非感染性疾病的可能性。

2. 肉瘤样癌（sarcomatoid carcinoma, SC）是一种同时具有癌和肉瘤成分的少见的恶性肿瘤，恶性程度高，进展快，预后差。常见的发病部位是肺、乳腺、肾脏、膀胱，其次是胆囊、食管等，原发于胸膜的肉瘤样癌较为罕见，起病较为隐匿，多表现为单侧的胸腔积液与局部胸膜增厚或结节样改变，易与结核性胸膜炎相混淆，尤其是在结核病原学检测结果阳性的患者中。确诊依赖于病理学检查和免疫组化。

3. 恶性胸膜肿瘤中以间皮瘤最为常见，通常分为三大组织学亚型，上皮样型、肉瘤样型和混合型，其中肉瘤样型恶性胸膜间皮瘤与本例当中胸膜肉瘤样癌间的鉴别较难，因为目前尚无敏感性和特异性足够高的单一标志物可用于确诊恶性间皮瘤。在免疫组化染色当中，支持恶性间皮瘤诊断的常见阳性标志物包括钙视网膜蛋白、CK5/6、WT-1和D2-40；广谱细胞角蛋白染色在间皮瘤的诊断中非常有价值，但是不一定能够区分恶性间皮瘤和其它肉瘤，所以一般采用多种细胞角蛋白抗体如AE1/3或CAM5.2等。本例患者的胸膜活检组织免疫组化结果中，支持间皮瘤诊断的标志物中仅D2-40为(+)，钙视网膜蛋白等其它间皮瘤相关染色均阴性，而细胞角蛋白抗体CAM5.2(++)，故最终病理倾向于肉瘤样癌的诊断。

4. 可以引起胸腔积液的局部或全身性疾病很多，接受诊断性胸腔穿刺引流后，仍有约25%的患者未能明确胸腔积液的原因。单纯性肺炎旁胸腔积液以及肺栓塞、结核性胸膜炎等胸腔积液通常可以在数周内自行消退，但恶性胸腔积液很少自行消退。对于年龄超过60岁，CT影像学提示单侧胸水及胸膜病变，且经过胸水穿刺引流仍未明确病因的患者，需高度考虑恶性肿瘤以及完善胸膜活检。通常采用CT或超声引导下穿刺活检，可以提高经皮穿刺活检的阳性率。对于细胞学检查结果阴性的疑似恶性胸腔积液患者，CT引导下活检的敏感性约为87%，超声引导下穿刺活检的敏感性可能较CT引导下相比低。

5. PET/CT检查对于胸膜恶性肿瘤的诊断具有一定价值，局部糖代谢升高可证实存在炎症性疾病或恶性肿瘤。如CT显示存在胸膜实性病变，且PET/CT提示胸膜和胸腔积液FDG摄取增高，预测恶性胸腔积液的准确率可高达90%。PET/CT结果阴性不能排除恶性肿瘤，但更倾向于良性病变。

参考文献

[1] Opitz I, Scherpereel A, Berghmans T, et al. ERS/ESTS/EACTS/ESTRO guidelines for the management of malignant pleural mesothelioma. Eur J Cardiothorac Surg, 2020: 1-24.

[2] Thomas R, Cheah HM, Creaney J, et al. Longitudinal measurement of pleural fluid biochemistry and cytokines in malignant pleural effusions[J]. Chest, 2016, 149: 1494.

[3] Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomized controlled trial[J]. Lancet, 2003, 361: 1326.