OncoImmunology：外周记忆B细胞维持与NSCLC围手术期化疗免疫治疗后长期生存的关联（NADIM试验）

近日，权威期刊《OncoImmunology》发表了一项重要研究，探讨了局部晚期ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者在围手术期接受nivolumab联合化疗的治疗过程中，外周血中B细胞免疫表型的动态变化，以及其与患者长期生存的相关性（来源：PMC 编号：PMC12143677）。该研究基于NADIMⅢ期临床试验的数据，通过多时点采集血样进行流式细胞术分析，首次揭示了外周记忆B细胞在维持抗瘤免疫监视中的关键作用，提示其作为潜在生物标志物在辅助治疗期间监测疗效与预后具有较大应用价值。研究为免疫监测与个体化治疗提供了新思路，是围手术期治疗NSCLC领域的重大进展。

【研究背景】
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌占比约85%。随着免疫检查点抑制剂（ICI）尤其是抗PD-1/PD-L1单抗的兴起，围手术期免疫联合化疗为ⅢA期可切除NSCLC患者带来了显著生存获益，显著改善了5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。但现有的组织学基因标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）预测能力有限，且仅能在诊断时点获取，难以动态监控疗效及复发风险。近年来肿瘤内B细胞及其伴随三级淋巴结构（TLS）被发现对免疫治疗有促进作用，而外周血中B细胞的亚群及其与长期生存的关系尚不明确，尤其是在围手术期免疫治疗的背景下。血液作为一种易获得的检测样本，对动态免疫监测有巨大优势，因此系统研究外周B细胞的变化及其生物学及临床意义成为迫切需求。

【研究方法】
本研究纳入46例西班牙18家医院的ⅢA期NSCLC患者，均接受NADIM临床试验方案：新辅助nivolumab联合紫杉醇和卡铂3个周期，随后进行手术切除，紧接4个月每两周一次的辅助nivolumab治疗及8个月每4周一次辅助治疗，总疗程约一年。41例患者于诊断前、术前（新辅助治疗后）、辅助治疗6个月和12个月时，采集外周血单核细胞（PBMC）进行流式细胞术，分析B细胞及其亚群免疫表型指标（CD19, CD20, CD24, CD25, CD27, CD38, CD10等标志物）。运用监督门控结合无监督FlowSOM聚类算法，评估B细胞各亚群比例及表面标记表达的动态变化。并将免疫表型与患者的5年临床结局（PFS、OS）进行相关性分析。此外，研究者采用术后肿瘤组织免疫荧光法评估TLS密度，探讨与外周免疫表型的关联。统计学采用非参数检验、多变量ROC曲线及Kaplan-Meier生存分析等方法，确保结果的稳健性。

【研究结果】

1. 外周总B细胞比例及新生B细胞（CD19+CD20+CD24+CD38+CD27−CD10−）在新辅助治疗结束与辅助治疗6个月之间显著升高，伴随CD20表达水平下降，记忆B细胞（CD19+CD20+CD24+CD38−/lowCD27+）及过渡性B细胞（CD19+CD20+CD24++CD38++CD10+）比例下降，提示围手术期化疗免疫治疗诱导重要免疫动态变化。

患者长期生存与辅助治疗期间外周血中CD20表达水平较高、记忆B细胞及活化B细胞（CD19+CD20+CD25+）比例较高密切相关；而出现疾病进展者上述指标显著降低，且下降幅度较大。

无监督聚类分析鉴定出一类CD19+CD20低表达、CD25低表达、CD27低表达的B细胞亚群，在辅助治疗6及12个月时于进展患者中高频存在，且该亚群高比例与疾病进展及生存不良显著相关（图5）。该亚群在正常健康对照中极少见，具有潜在的诊断及预测价值。

外周血中B细胞免疫表型与肿瘤内TLS密度无显著相关，提示外周B细胞动态可能反映系统性免疫状态而非局部肿瘤微环境特点。

辅助治疗期间，CD20、CD25及CD27表达的维持预测更佳预后，表明记忆B细胞群体及其活化状态在术后维持抗肿瘤免疫监视中扮演重要角色。

图源链接：https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12143677/#f0005

【研究价值与意义】
本研究填补了围手术期免疫化疗背景下外周B细胞动态及其与临床预后的研究空白。数据表明，围手术期免疫治疗不仅影响局部肿瘤微环境，更显著调节系统性免疫状态，特别是外周B细胞记忆和活化状态，提示辅助治疗阶段记忆B细胞的维持是防止肿瘤复发的关键。该发现提出了血液B细胞表型作为动态监测患者免疫状态、预测复发风险和优化个体化辅助治疗的新策略。更重要的是，识别出的CD19+CD20低CD25低CD27低亚群有望成为未来精准免疫监测的生物标志物，指导治疗调整。该研究展望了围手术期免疫治疗新模式下免疫监控的革新，为临床提供了实际可行的辅助判断依据。

【梅斯小编点评】
该研究突出显示了肿瘤免疫监测不能仅依赖传统的肿瘤组织标志物，动态的外周免疫细胞表型分析更具临床价值，尤其是在多次治疗后辅助治疗阶段。特别是在肺癌这样高度异质且复发率较高的疾病中，利用非侵入性血液生物标志物实现早期复发预警意义重大。研究通过高维流式细胞术和先进无监督算法提供了免疫细胞动态特征的全景式分析，具有很强的创新性和转化潜力。未来大规模多中心队列验证及机制探索，将为免疫监测临床应用铺路。医生可结合此数据，尝试实行分层管理和个体化辅助疗程监测，提升NSCLC患者围手术期治疗结局。

【参考文献】

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原始出处：

Sierra Rodero B, Martínez-Toledo C, Nadal E, Molina-Alejandre M, García Campelo R, Gil-González Á, Massuti B, García-Grande A, Dómine M, Insa A, de Castro Carpeño J, Huidobro Vence G, Majem M, Martinez-Marti A, Megias D, Lobato D, Collazo-Lorduy A, Calvo V, Provencio M, Cruz-Bermúdez A. Peripheral memory B cell population maintenance and long-term survival after perioperative chemoimmunotherapy in NSCLC (NADIM trial). Oncoimmunology. 2025 Dec;14(1):2513109. doi: 10.1080/2162402X.2025.2513109. Epub 2025 Jun 5. PMID: 40468805; PMCID: PMC12143677.