Cell：细菌变身“肿瘤杀手”：改写癌症治疗规则的突破性发现

引言

在与癌症的博弈中，研究人员首次教会了细菌"精准制导"——通过基因工程改造的沙门氏菌DB1，不仅能在肿瘤内部建立"生物堡垒"，更破解了困扰免疫治疗数十年的核心矛盾：如何让免疫系统在抑制炎症风暴的同时，精准激活抗癌大军？3月3日这项发表于《Cell》的突破性研究“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”揭示，答案竟藏在一种名为IL-10受体（Interleukin-10 Receptor, IL-10R）的蛋白质独特的"分子记忆"中。

传统癌症治疗如同盲人摸象：化疗放疗无差别攻击，免疫检查点抑制剂仅对部分患者有效。而DB1工程菌展现的则是"外科手术"般的精准：静脉注射后，99.9%的细菌在72小时内定向定植于肿瘤，通过分泌溶血素凿穿实体瘤的铜墙铁壁，更令人惊叹的是，它能将肿瘤微环境中的免疫"叛军"重编程为抗癌精锐——让巨噬细胞变身"生物制药厂"持续分泌IL-10，使耗竭的CD8+T细胞恢复战斗力，同时巧妙利用中性粒细胞的分子特性形成保护屏障。

研究团队发现，这种"一石三鸟"的疗效源于IL-10受体独特的滞后现象：当肿瘤局部IL-10浓度突破3 ng/mL阈值，会触发STAT3信号通路的自强化循环，使免疫细胞的IL-10R表达产生"分子记忆"。这种机制如同给抗癌细胞装上"持久电池"，即便IL-10浓度下降，免疫激活状态仍能长期维持。在27种人类实体瘤样本中，82%存在这种IL-10R高表达特征，为精准医疗开辟了新路。

当黑色素瘤小鼠注射DB1后，不仅原发肿瘤完全消退，更对二次攻击建立免疫屏障，肺部转移灶减少90%。这预示着癌症治疗可能迎来范式转变：从"对抗肿瘤"转向"教育免疫系统"。这项发现不仅破解了细菌疗法的世纪难题，更揭示了肿瘤微环境重编程的通用密码——或许在不远的未来，一针"智能菌剂"就能唤醒身体沉睡的抗癌潜能。

癌症治疗新纪元：当细菌成为抗癌战士

在实验室里，一只患有晚期黑色素瘤的小鼠正在创造医学奇迹——它的肿瘤在注射一种改造沙门氏菌三周后完全消失。这并非偶然，而是发表于《细胞》的最新研究成果：研究人员通过基因工程改造的细菌DB1，成功突破肿瘤免疫治疗的三大难题：精准靶向、免疫抑制微环境重塑和长效免疫记忆建立。

传统癌症治疗如同"无差别轰炸"，而DB1展现的则是"智能导航"般精准。研究数据显示，单次静脉注射后，99.9%的DB1在72小时内精准定植于肿瘤组织，而在心脏、肝脏等正常器官中的存活率仅0.1%。这种靶向性源于其独特的基因设计：携带的缺氧响应启动子（hypoxia-responsive promoter）使其仅在肿瘤的低氧环境中激活增殖，而分泌的李斯特菌溶血素O（LLO, listeriolysin O）如同"分子电钻"，帮助细菌穿透实体瘤致密的细胞基质。

破解免疫悖论：IL-10受体的双面人生

癌症免疫治疗长期面临一个矛盾命题：如何既抑制肿瘤的免疫抑制环境，又激活全身抗肿瘤免疫？这项研究首次揭示，白介素10受体（IL-10R）的滞后现象（hysteresis）正是破解这一悖论的关键钥匙。

IL-10是免疫系统中的"矛盾分子"——既能抑制炎症反应，又能激活特定免疫细胞。研究发现，当肿瘤微环境（TME）中的IL-10浓度短暂升高至3 ng/mL阈值时，会触发IL-10R表达的自强化循环：激活的STAT3蛋白直接结合IL10RA/IL10RB基因启动子，形成持续的高受体表达状态。这种"分子记忆"使免疫细胞在IL-10浓度下降后仍保持高响应性，如同按下开关后持续发光的灯泡。

工程菌DB1：肿瘤微环境的智能重塑者

DB1的设计堪称合成生物学的典范之作。研究团队在沙门氏菌SL7207基础上进行了三重改造：

缺氧激活开关：将必需基因asd置于缺氧响应启动子控制下，使细菌仅在肿瘤低氧区增殖

免疫穿透模块：引入李斯特菌的hlyA基因，分泌LLO蛋白破坏肿瘤细胞膜

安全控制元件：敲除内毒素基因msbB，降低全身炎症风险

这种精密设计带来惊人疗效：在膀胱癌、黑色素瘤和结肠癌模型中，DB1治疗后肿瘤体积缩小超80%，实验动物100%长期生存。更令人振奋的是，治愈小鼠对同种肿瘤的二次攻击完全免疫，肺部转移结节减少90%，证明其能建立长效免疫记忆。

免疫细胞的重编程：从"叛军"到"勤王师"

肿瘤微环境中的免疫细胞常被"策反"为帮凶，但DB1通过IL-10信号成功实现细胞重编程：

巨噬细胞（TAMs）的转变

DB1激活Toll样受体4（TLR4）信号，诱导肿瘤相关巨噬细胞大量分泌IL-10。这些IL-10通过正反馈循环，使巨噬细胞自身IL-10R表达提升5倍，形成持续的抗癌信号放大器。

中性粒细胞（TANs）的驯化

虽然中性粒细胞是清除细菌的主力军，但DB1巧妙利用其IL-10R高表达特性：局部高浓度IL-10抑制中性粒细胞迁移能力，在肿瘤核心区形成直径1mm的"安全区"，使细菌免受攻击的同时，保留其激活T细胞的功能。

CD8+T细胞的逆袭

驻留记忆T细胞（TRM）是长期免疫监视的关键。DB1使肿瘤内TRM细胞比例从70%升至近100%，其中PD-1+TIM-3+耗竭亚群虽表面"疲惫"，但杀伤活性提升3倍。单细胞测序显示，这些细胞高表达颗粒酶B（GZMB）和穿孔素（PRF1），形成"休眠杀手"军团。

癌症的共性密码：IL-10R高表达的临床意义

研究团队分析了27种人类实体瘤样本，揭示惊人发现：

跨癌种共性：82%的肿瘤（22/27）存在IL-10Rhi免疫细胞，其中胰腺癌、肾癌阳性率达90%

治疗潜力标志：肝癌患者肿瘤内CD8+T细胞的IL-10RA mRNA是正常组织的8倍，且体外添加IL-10可使细胞毒性基因表达提升4倍

耐药性启示：对PD-1抑制剂无效的黑色素瘤患者中，IL-10Rhi T细胞比例不足10%，提示其可作为疗效预测标志

这些发现为精准医疗提供新思路：通过检测肿瘤活检组织的IL-10R表达水平，可能筛选出最适合细菌免疫疗法的患者群体。

从实验室到临床：机遇与挑战并存

尽管DB1在动物模型中表现卓越，转化为人类疗法仍需突破三大关卡：

安全性平衡术

虽然DB1在正常组织中的定植率仅0.1%，但人体对细菌内毒素的敏感性可能更高。研究团队正在开发"双锁"安全系统：除缺氧激活外，添加只能在肿瘤特异代谢物存在时表达的基因开关。

实体瘤异质性难题

针对乳腺癌、胶质瘤等血管稀疏的"冷肿瘤"，研究团队尝试给DB1装备血管生成因子（VEGF），促进细菌在肿瘤深部的渗透。动物实验显示，这种改造使定植效率提升3倍。

联合治疗新策略

在结肠癌模型中，DB1与抗PD-L1抗体联用，使完全缓解率从40%提升至75%。机制研究表明，DB1可增加肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的CD28共刺激信号，逆转T细胞耗竭。

未来已来：合成生物学重塑癌症治疗格局

这项研究标志着癌症治疗进入"活体药物"新时代。DB1的成功揭示了两大范式突破：

滞后现象的医学转化：首次利用生物分子的记忆效应实现治疗增益

免疫微环境重编程：通过单一菌株同步调控天然免疫与适应性免疫

研究团队正在开发第二代智能菌株：携带可诱导分泌IL-15的基因回路，能在定植后持续激活NK细胞。更长远的目标是创建"细菌药厂"，使其在肿瘤内原位生产抗体药物，将实体瘤转化为"抗癌疫苗工厂"。

我们正在教会细菌识别癌细胞的“指纹”，未来或许只需一针工程菌，就能唤醒身体沉睡的抗癌潜能。这场医学革命，正在改写人类与癌症的百年战争史。

从令人闻之色变的致病菌，到精准打击肿瘤的智能战士，DB1的故事诠释了生命科学的奇妙转化。随着合成生物学与免疫学的深度碰撞，或许不久的将来，癌症治疗会像接种疫苗般简单——以菌治癌，不再是天方夜谭。

参考文献

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00158-8