【大咖"彤"行】戴生明教授：从快速达标到长期控制，MTX皮下注射的双重治疗优势
13小时前 风湿新前沿 MedSci原创 发表于上海
梅斯医学特邀上海交通大学附属第六人民医院风湿免疫科戴生明教授，分享其对RA治疗和MTX应用的宝贵见解。
Q1：RA的治疗应何时启动？ 点击视频观看采访详细内容 戴生明教授：RA需要早诊断早治疗。明确诊断RA有一定的条件，一般要求是，患者要有明确的关节肿胀疼痛，或者是在超声下可以看到关节滑膜有炎症，再结合类风湿因子阳性或者C反应蛋白（CRP）增高，或者血沉增高等。 一旦确诊，就要尽早开始治疗。治疗不仅需要非甾体抗炎药，也就是消炎止痛药，还需要改善病情的抗风湿药，包括MTX、柳氮磺吡啶等，开始规范治疗。如果经过6个月以上这类治疗以后，患者病情不能达到临床缓解，就要升级加用靶向类药物。如果在确诊的时候，患者本身就诊较晚，已经有多个关节肿胀，甚至都不能下地活动，那么治疗时可以尽早地加上生物制剂等靶向药物。 RA的治疗目标，对患者来讲，是要把病治好，简单理解即“断根”，目前我们在科学上做不到。但能折中做到的是让患者没有关节肿胀，没有关节疼痛，我们定义为临床缓解，这是第一个治疗目标。第二个治疗目标，在治疗过程中，尽可能不要出现药物的副作用，因为药物副作用大了，患者也很难坚持治疗，或者是对他的健康造成额外的损伤，那更不合算。在治疗上，一定要平衡治疗目标和治疗风险，也就是患者的获益与风险比要最优化，这才是一个好的治疗方案1-2。 Q2：目前我国RA的临床治疗实践中仍存在哪些未满足的需求？ 点击视频观看采访详细内容 戴生明教授：客观条件导致就医延迟：由于中国幅员辽阔，目前国内RA治疗的地区差异很大。在大城市中，RA早期就诊率较高；在农村和偏远山区，RA就诊时间往往偏晚。偏晚就会导致患者的症状从早期发展到中期，从轻变成重，这是第一种情况，是客观条件所限，造成了患者就医延迟，诊断延迟。 风湿科医生数量不足：在诊断延迟方面，还存在一个问题，是我们国内风湿科医生不普及。很多县医院，或者是县医院以下的地方，没有风湿科。所以，过去RA都是在骨科、中医科医生那里诊断。他们对RA的了解不如风湿科的医生多，所以RA的诊断延迟现象会更普遍。 患者盲目信任偏方：国内还有少数患者，甚至是高知患者，他们认为治疗RA的很多药物有副作用，因此到处寻找秘方、偏方，使用江湖游医的中医中药来治疗。他们认为这些药没有副作用，也可以治好病。往往我们目前临床上遇到的手指、膝关节严重残疾的患者，都是这部分人群。他们自以为自己很懂，结果错过了最佳的治疗时机，导致严重的残疾。严重残疾不仅给自己的生活带来严重不便，而且还拖累整个家庭3-4。 Q3：在RA的药物治疗中，如何平衡“快速起效”与“治疗成本”的关系？ 点击视频观看采访详细内容 戴生明教授：RA治疗的快速起效、强效、安全性等，都是需要每个医生进行平衡的，所以，我们一定要区分RA的轻中重。轻度、生活质量影响不大的患者，我们治疗时可以慢一点，先用最普通的药开始治疗，单药治疗等。如果患者有多个关节明显肿胀，也就是重度滑膜炎，对于这种情况，经评估愈合不良的，那就要积极治疗，早期联合多种药物治疗，尽可能在短时间内让患者的肿胀消除，减少关节残疾的发生5-6。 Q4：皮下注射型MTX在RA治疗中有哪些独特优势？ 点击视频观看采访详细内容 戴生明教授：MTX主要是口服。但由于它的说明书上提示可用来治疗白血病，患者在拿到这个药物以后，往往担心起副作用，并不使用它。另外，患者使用以后，口腔溃疡、肝功能转氨酶升高的发生率相对偏高（仅5%~10%）。 MTX是治疗RA的一线药物，几乎所有的患者，只要没有禁忌症的情况下，都要选择MTX治疗，因为它口服方便，价格也不高，一周一次，一般吃4-6片。但实际上，国内很多风湿科医生，对MTX的认识并不完全、并不充分，可能只用到3-4片，剂量偏小。 此外，他们对叶酸补充的理解也不充分。每周一次3-4片的MTX，还补充了叶酸。而叶酸和MTX的疗效，是完全相反的。叶酸可以减轻MTX的不良反应，但是它也会减轻MTX的疗效。在MTX的剂量原本就偏小的情况下，再补充叶酸，这是很多RA患者尽管服用了MTX，也是早期开始治疗，但经过两三年以后，仍然出现关节畸形的原因——药物治疗不当。 对于药物疗效不佳或者不良反应较多（口腔溃疡、胃肠道反应等）的患者，现在有一个比较适合的措施，就是MTX针剂。MTX针剂皮下注射给药，有两大优点： （1）快速达标。口服MTX会与食物相互作用，影响它的吸收利用度，导致治疗效果偏差。而MTX针剂在很大程度上可以弥补这部分的不足，提高药物的吸收利用度，从而使疗效更佳7-9。研究显示，RA患者使用MTX针剂时，其ACR20应答率是口服剂型的3倍以上10，并且可在6周内快速改善临床症状，达标率达59%11。同时，从口服MTX转换为针剂后，红细胞内长链多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（MTX-PG）水平显著增加，能够更有效地抑制RA患者的疾病活动度12。 （2）长期控制。中国III期研究证实，皮下注射MTX整体耐受性优于口服MTX，其中胃肠道不良反应显著低于口服MTX13。并且，皮下注射MTX治疗的药物保留率高，1年药物保留率为83%，2年药物保留率为75%，中位治疗周期为4.6年14。 Q5：精准医疗时代，MTX是否可能通过个体化用药（如基因检测指导剂量）重新焕发生机？ 点击视频观看采访详细内容 戴生明教授：精准医学是我们追求的目标，但是目前RA的治疗还做不到精准治疗，因为RA的发病机制非常复杂。有时即使发现关节液或血液中的某一个成分（如TNF或者IL-6）水平高了，但使用对应的拮抗剂治疗却不一定有效。而有的患者，他的关节液或血液中IL-6或者TNF成分水平不高，但使用相应的拮抗剂时，效果又很好。目前我们还没有办法预测一个药物的治疗效果好不好。对于MTX来讲，要预测它治疗效果好还是不好就更加困难，目前没有一个很好的指标，也没有一个很好的基因检测方法，来预测它的效果。 至于能不能通过基因检测来预测极少数患者对MTX代谢有异常，可能会增加药物不良反应的风险，这个可以作为一种尝试。现在我们在很多疾病、好几种药物中已经取得了一定的成功，比方说别嘌醇。对东方人来讲，别嘌醇可以造成致死性的剥脱性皮炎，现在通过基因检测，可以把这部分人筛查出来。另外还有硫唑嘌呤，在使用后有一部分人可以出现重度的骨髓抑制，通过基因检测可以把这部分人群筛查出来。同样，MTX治疗中，可能有少部分人因为基因异常，导致肝脏代谢异常，从而并发重度的肝功能异常或者骨髓抑制等。如果通过基因检测，把这部分人筛查出来，就可以提高药物的安全性，减少患者发生不良反应的风险15。 小结 RA的治疗强调早诊断、早干预，确诊后需立即启动规范治疗。治疗中需权衡起效速度与成本，轻症逐步用药，重症早期联合治疗。MTX是RA治疗一线药物，与口服剂型相比，皮下注射剂型MTX可减少不良反应并提高生物利用度。这一给药方式不仅填补了传统治疗与生物制剂之间的疗效空白，更以显著的成本优势为医疗资源优化提供了新思路。 参考文献 1. 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（北京协和医院）,等. 2024中国类风湿关节炎诊疗指南. 中华内科杂志,2024,63(11):1059-1077. 2. 谢文慧,张卓莉. 类风湿关节炎达标治疗：十年磨一剑. 中华风湿病学杂志,2020,24(11):721-724. 3. 姜楠,田新平,曾小峰. 提高规范诊疗水平 改善我国类风湿关节炎患者预后. 中华内科杂志,2024,63(11):1049-1051. 4. 耿研,谢希,王昱,等. 类风湿关节炎诊疗规范. 中华内科杂志,2022,61(1):51-59. 5. Bergstra SA, Van Der Pol JA, Riyazi N, et al. Earlier is better when treating rheumatoid arthritis: but can we detect a window of opportunity?. RMD Open. 2020;6(1):e001242. 6. Smolen JS, Landewé RBM, Bergstra SA, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2022 update. Ann Rheum Dis. 2023;82(1):3-18. 7. Yang Y, Liu Z, Chen J, Wang X, Jiao Z, Wang Z. Factors influencing methotrexate pharmacokinetics highlight the need for individualized dose adjustment: a systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2024;80(1):11-37. 8. 刘海波,孔庆涛,桑红. 甲氨蝶呤皮下注射治疗应用与展望. 中华皮肤科杂志,2020,53(6):483-486. 9. 中国医师协会风湿免疫科医师分会. 甲氨蝶呤在风湿性疾病中的应用中国专家共识. 中华内科杂志,2018,57(10):719-722. 10.Bujor AM, Janjua S, LaValley MP, Duran J, Braun J, Felson DT. Comparison of oral versus parenteral methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: A meta-analysis. PLoS One. 2019;14(9):e0221823. 11. O'Connor A, Thorne C, Kang H, Tin D, Pope JE. The rapid kinetics of optimal treatment with subcutaneous methotrexate in early inflammatory arthritis: an observational study. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):364. 12. Dervieux T, Zablocki R, Kremer J. Red blood cell methotrexate polyglutamates emerge as a function of dosage intensity and route of administration during pulse methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2010;49(12):2337-2345. 13. 甲氨蝶呤皮下注射液中国Ⅲ期类风湿关节炎临床研究 14.Scott DG, Claydon P, Ellis C. Retrospective evaluation of continuation rates following a switch to subcutaneous methotrexate in rheumatoid arthritis patients failing to respond to or tolerate oral methotrexate: the MENTOR study. Scand J Rheumatol. 2014;43(6):470-476. 15.李欣,郝立然,李小峰,等. 类风湿关节炎患者基因多态性与甲氨蝶呤疗效及不良反应的相关性研究. 中华风湿病学杂志,2015,19(8):563-566. 
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