Nature Commun：复旦大学陈海泉等团队研究发现促炎MC通过NLRP3-IL-18轴激活MAIT细胞抗肿瘤功能

肥大细胞（MC）在免疫反应和炎症的调节中起关键哨兵的作用，但它们在肺腺癌（LUAD）中的功能在很大程度上仍然被忽视。

2025年7月2日，复旦大学胸部肿瘤研究所陈海泉、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明、复旦大学张扬、复旦大学生命科学学院曹志伟共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Mast cells boost anti-tumor potency of MAIT cells via inflammasome-dependent secretion of IL-18”的研究论文。为了解码它们的异质性，研究对LUAD浸润的MC进行单细胞转录组学分析。

研究揭示了MC组成的复杂性并确定了9种不同的状态，包括促炎、趋化性和抗原呈递。以IL-18高表达为特征的促炎性MC亚群与LUAD患者预后改善有关。这种促炎特性受MC内NLRP3炎性小体激活的调节，导致GSDMD孔的形成和连续的焦亡。此外，这些MCs通过细胞因子激活机制上调NKG2D和IFN-γ，增强MAIT细胞先天样抗肿瘤活性。研究结果揭示了MC的未被重视的状态，并描述了LUAD中MAIT细胞的炎性小体依赖性、MC介导的调节。这些发现对MCs和MAIT细胞的功能库和机制设备的理解多样化，并提出了癌症治疗的潜在治疗靶点。

肥大细胞（MC）作为进化上保守的古老先天免疫细胞，因其在IgE介导的过敏性疾病中的关键作用而闻名。专门的前哨身份和有效的免疫调节特性引发了人们对MC在肿瘤背景下重要性的认识，超越了它们在过敏和寄生虫感染中的传统作用。观察到MC在癌症中稳健浸润，突出了它们在肿瘤微环境中的参与。MC的特殊优势在于高含量的细胞质电子密集分泌颗粒，其中包含大量预先形成的炎症介质、肽、蛋白酶、细胞因子和趋化因子，在许多情况下，它们与MC对肿瘤微环境的影响密切相关。此外，MC与肿瘤微环境中的其他免疫细胞、肿瘤细胞和基质细胞之间错综复杂的相互作用加深了对MC复杂功能的理解。鉴于其多功能性、独特的分化和局部发生的成熟轨迹，以及靠近血管和周围神经的位置，MC为肿瘤免疫治疗中的治疗干预提供了一个令人信服的靶点。

炎性小体是先天免疫系统的关键哨兵，形成由胞质传感器蛋白、衔接蛋白、含有CARD（ASC）的凋亡相关斑点样蛋白和下游效应蛋白pro-caspase-1组成的超分子复合物。炎性小体的组装触发caspase-1的激活，导致促炎性IL-1β和IL-18的成熟和分泌，进而驱动炎症和焦亡，这是一种炎症性细胞死亡。大多数关于炎性小体的研究主要集中在巨噬细胞、树突状细胞和某些T细胞亚群上。先前的研究表明，在各种非肿瘤情况下， MCs可以通过NLRP3炎症小体激活释放大量的IL-1β。然而，尽管炎症小体在肿瘤免疫中的作用已得到公认，但目前还没有研究探讨炎症小体在肿瘤微环境中与MC活化的关系。

在这项研究中，基于大型单细胞RNA测序（scRNA-seq）队列研究了肺腺癌（LUAD）中MCs的浸润模式和功能。研究发现MCs表现出复杂多样的转录异质性，具有9种不同的细胞状态。特别是，促炎MCs通过炎性小体依赖性分泌IL-18参与调节MAIT细胞先天样抗肿瘤作用。研究揭示了MCs的新机制以及MCs分泌细胞因子的非常规模式。研究结果还揭示了MCs和MAIT细胞之间的串扰在建立抗肿瘤LUAD微环境中的潜在作用，并表明靶向MCs-MAIT细胞轴可能提供潜在的治疗机会。

图1 MC增强MAIT细胞的先天样细胞毒性（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-61324-w