Nature：华人团队发现新型STAT3降解剂重塑树突状细胞功能，开创肿瘤免疫治疗新策略
2025-07-01 梅斯小智 MedSci原创 发表于威斯康星
在调控抗肿瘤免疫中的“平衡机制”，并通过创新的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术，开发出了两款全新高效的STAT3降解剂——SD-36和SD-2301，为癌症免疫治疗打开了新的大门。
近几年，癌症免疫治疗迎来了令人振奋的变革。作为“治癌圣杯”的免疫检查点阻断（ICB）疗法，已在多种癌症中展现出前所未有的潜力，激发了无数患者的希望。不过，令人头疼的问题也随之而来——多数患者对ICB Response不佳或出现耐药，制约了其临床效果。究其根源，肿瘤微环境（TME）中的复杂信号网络，尤其是树突状细胞（DC）在免疫反应中的核心作用，成为关键的研究热点。
树突状细胞是先天免疫与适应免疫的桥梁，主要负责肿瘤抗原的“呈递”和激活T细胞，是抗肿瘤免疫反应的“点火者”。但在肿瘤微环境中，诸如免疫抑制因子、细胞间相互作用和信号通路异常等因素，常常抑制DC的成熟与功能，影响免疫系统的整体作战能力。因此，深入了解DC调控机制，寻找提升DC功能的策略，成为肿瘤免疫研究的重点。
就在这个背景下，密歇根大学邹伟平与王少萌团队推出了一项具有开创意义的研究。这次突破，主要聚焦于DC内部两个关键的信号分子：STAT3与STAT5。研究成果发表于国际顶级科学期刊《Nature》，揭示了它们在调控抗肿瘤免疫中的“平衡机制”，并通过创新的PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）技术，开发出了两款全新高效的STAT3降解剂——SD-36和SD-2301，为癌症免疫治疗打开了新的大门。
一、DC信号通路：STAT3与STAT5的“势力平衡”
研究发现，DC内两个重要的信号“开关”——STAT3和STAT5，其活性状态直接影响着抗肿瘤免疫的效果。简单来说，当STAT3“势力”过强时，就会抑制DC的成熟和免疫激活能力，导致免疫反应受阻；相反，如果能减弱STAT3的作用，并增强STAT5的活跃程度，DC的抗肿瘤功能将大大提升。
具体的临床观察表明，接受ICB治疗的癌症患者中，那些DC（尤其是经典的1型树突状细胞，cDC1）成熟程度高的患者，总体生存期（OS）更长。这些患者的肿瘤微环境中，mDC（成熟的DC）以及CD8+效应T细胞的数量和活性都明显优于那些DC成熟度较低的患者。此外，患者的dcDC1成熟度与T细胞的“战斗力”呈强正相关，更是验证了DC内信号调控在免疫疗效中的决定性作用。
图1. 树突状细胞（DC）内的STAT5和STAT3在免疫检查点阻断/抑制剂（ICB）治疗中所发挥的作用
团队基于这一发现，将患者按DC1成熟度与STAT5/STAT3表达比值进行分层，发现高DC1表达且STAT5/STAT3比例高的亚组，表现出最长的临床生存期。这充分说明，调控DC内STAT3和STAT5的“平衡”，或许是提升免疫治疗效果的关键。
二、揭示机制：STAT3抑制JAK2-STAT5通路的“幕后推手”
接下来，研究团队利用基因工程，构建了DC特异性敲除Stat3的小鼠模型，进一步验证了STAT3在DC成熟中的负面调控作用。结果显示，缺失STAT3的小鼠，DC中激活的磷酸化STAT5（pSTAT5）水平显著升高，伴随着传统DC成熟标志物如MHC I、MHC II、CD80、CD86的表达增强。
图2. STAT3 抑制 STAT5驱动的DC细胞功能
机制方面，团队发现，GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）受体在DC中表达丰富，并通过JAK2激活STAT5信号。然而，STAT3的存在会通过抑制GMRβ- JAK2-STAT5信号轴，限制DC的成熟。也就是说，STAT3像一个“看不见的守门员”，阻碍GMR信号的传递，从而影响DC正常激活。去除STAT3后，GMR的信号得以“畅通无阻”，激活的STAT5促进DC的成熟与免疫激活。
图3. STAT3的缺失显著增强了DC1介导的抗肿瘤免疫
三、前所未有的“武器”：针对STAT3的PROTAC降解剂
基于上述机制的深刻理解，研究团队采用前沿的PROTAC技术，着手开发可以特异性降解STAT3的“武器”。PROTAC是一种创新的药物设计策略，通过小分子引导细胞中的靶蛋白与E3泛素连接酶结合，从而促使靶蛋白泛素化、降解。
目前，团队已研发出两款代表性降解剂：SD-36和SD-2301。SD-36是团队早期成功的产物，利用Cereblon（CRBN）E3酶机制，效率极高。而SD-2301则是全新设计的第二代药物，利用VHL（Von Hippel-Lindau）E3酶途径，兼具更优的药代动力学性质、更强的体内抗肿瘤活性。
实验证明，这两款药物在纳摩尔浓度下即可选择性高效降解DC中的STAT3，而不会影响其他STAT家族成员。这一“精准杀伤”策略，为干预免疫抑制提供了前所未有的可能。
图4. SD-36与SD-2301结构式
四、临床前验证：降解剂的抗肿瘤奇效
在小鼠各种癌症模型——包括结肠癌（MC38）、黑色素瘤（B16F10）、乳腺癌（4T1）、肺癌（LLC）和卵巢癌（ID8）中，SD-36和SD-2301展现了显著的抗肿瘤效果。仅用极低剂量的药物，即能有效延缓肿瘤的生长，甚至在肿瘤体积巨大或对ICB耐药的模型中依然有效。
这类药物治疗的背后，是肿瘤微环境中DC的成熟和激活显著增强。肿瘤浸润的DC表现出较低的STAT3水平和较高的pSTAT5，伴随着MHC-II、CD86等成熟标志物的升高，强化了它们激活CD8+ T细胞的能力。而且，T细胞的抗肿瘤效应也明显增强——产量提高的IFNγ、GZMB等效应因子，显著提升了肿瘤的免疫攻击能力。令人欣喜的是，这些STAT3降解剂与抗PD-L1疗法联合使用时，展现出强大的协同抗肿瘤效果，有望为难治性肿瘤带来突破。
五、临床转化的潜力：人类细胞实验证明前景广阔
在体外实验中，研究团队用人类卵巢癌患者的DC，结合T细胞共培养系统，验证了SD-36的加强T细胞激活作用。尤其是与抗人PD-L1药物联用时，T细胞的多功能性质（如IFNγ、GZMB表达）得到了大幅提升。这预示着，未来的临床中，类似的药物组合或许能有效克服“免疫逃逸”和“耐药”难题，为癌症患者带来希望。
六、展望未来：提升免疫治疗的“黑科技”
这项研究不仅打破了传统药物对STAT3的局限，更是提出了一种全新的“逆转剂”思路：通过靶向“抑制因子”——STAT3，激活关键的细胞信号通路——STAT5，从而提升DC的抗肿瘤免疫能力。这一策略，或许还能应用到其他免疫抑制相关疾病中，如慢性病毒感染、自身免疫病等。
此外，研究中展现的PROTAC技术，未来可望实现“多靶点定制化降解”，开辟个性化免疫调控的新局面。
总结：这项突破性研究，首次明确了树突状细胞内STAT3和STAT5的“平衡”调控机制，开发了高效、选择性的STAT3降解剂，为提升免疫治疗效果提供了全新策略。未来，随着临床转化的推进，有望帮助更多癌症患者攻克难关，迎来免疫治疗的新时代。
【梅斯小编点评】 这次研究的意义在于，从基础机制出发，成功造出了两款具有高度潜力的药物，突出了目标靶点——DC中的STAT3 —的价值。你是否在想，未来是不是还可以开发“多靶点”结合的“智慧药”？以及，PROTAC的安全性和耐受性能否更进一步优化？这些问题，值得我们深思和期待。
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