Arthritis Rheumatol：我国学者揭示多替诺雷与非布司他治疗痛风的疗效和安全性

痛风是成人中最常见的炎症性关节炎，全球约有5,580万人受其影响。其核心病理是高尿酸血症（血清尿酸>7.0 mg/dL），可因尿酸产生增加、排泄减少或兼有两者引发。痛风相关的并发症包括慢性肾病、高血压、冠心病等，且是早亡独立预测因子，故有效控制尿酸水平对减少痛风急性发作和相关器官损害至关重要。

当前，美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）及中国风湿病学会均推荐采用降尿酸治疗。其中，别嘌醇（allopurinol）为首选药物，但在汉族患者中因存在HLA-B*58:01基因型，其不良反应风险较高，限制临床应用。非布司他作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，虽在中国广泛使用，却因潜在心血管安全性问题需谨慎监测。苯溴马隆作为尿酸排泄药，存在肝毒性风险。因此，亟需安全有效且耐受性好的新型降尿酸治疗药物。

多替诺雷是一种选择性尿酸重吸收抑制剂（SURI），通过抑制肾近曲小管上的URAT1，减少尿酸重吸收，促进尿酸排泄。日本相关研究已证实其非劣于苯溴马隆及非布司他，并获批用于高尿酸血症及痛风治疗。

近期，发表在Arthritis Rheumatology杂志的一项多中心、随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床试验，首次系统评价了多替诺雷（dotinurad）在中国痛风患者中的疗效与安全性。

研究于中国30个中心开展，纳入≥18岁的痛风患者。关键纳入标准：符合2015 ACR/EULAR痛风分类标准，有痛风发作史或痛风结节，筛选时血清尿酸>7.0 mg/dL。参与者按1:1比例随机分配至多替诺雷组（剂量调整：第0-4周1 mg，4-12周2 mg，12-24周4 mg）或非布司他组（第0-4周20 mg，4-24周40 mg），均采用双盲、双模拟设计。全程禁止使用痛风发作预防药物（NSAIDs或秋水仙碱），以评估痛风发作真实发生率。

图1 患者纳入及随访流程图

主要终点为第24周达到血清尿酸≤6.0 mg/dL的患者比例。次要终点包括第12周的响应率（多替诺雷2 mg/天非劣于非布司他40 mg/天），各时间点血清尿酸变化及安全性指标。采用严格的统计学方法进行数据分析，包括CMH检验、敏感性分析（非响应者填补NRI、多重插补法MI）确保结果稳健。

研究结果

患者基线特征

451名患者随机分组，441例纳入全分析集，平均年龄39.1岁，98.2%为男性，平均BMI约27.4 kg/m²，平均基线血清尿酸9.7 mg/dL，患者以尿酸排泄不足为主（75.7%）。

主要终点及应答率

24周响应率：多替诺雷4 mg/天：73.6%（95%CI：67.8%-79.5%）；非布司他40 mg/天：38.1%（95%CI：31.6%-44.5%）；两组差值35.9%（95%CI：27.4%-44.4%），P<0.0001，显示多替诺雷显著优于非布司他。

12周响应率：（多替诺雷2 mg/天 vs 非布司他40 mg/天，LOCF）：多替诺雷为55.5%，非布司他为50.5%，差值5.2%（95%CI：-3.7%至14.2%），达到非劣效界限。

敏感性分析（NRI和MI方法）均支持主要结果的稳健性。

血清尿酸浓度变化及相关指标

多替诺雷组血清尿酸平均下降比例达45.9%，非布司他组为30.6%；两组差值明显（详见补充资料），多替诺雷降低血尿酸效果更显著。该优势在血清尿酸起始值≥9 mg/dL及BMI≥25 kg/m²患者中表现尤为突出。

不良事件与安全性

• TEAEs发生率非常接近（多替诺雷90.6%，非布司他90.2%）。
• 严重及严重不良事件比例极低，且未见多替诺雷相关的新安全隐患。
• 痛风急性发作发生率（多替诺雷47.5%，非布司他40.0%）无显著差异。
• 肝肾功能影响类似，肾结石发生率低（多替诺雷6.3%，非布司他8.4%）。
• 单一多替诺雷患者出现轻度肾功能损伤，停药后恢复，无持续损害。

痛风急性发作发生趋势

痛风发作高峰出现在0-4周，多替诺雷组26.0%，非布司他组20.9%，随后两组发作率逐步下降，至第20-24周差异减小。多替诺雷组第二步剂量由2mg增至4mg时（约12-16周）发作率略上升，提示剂量梯度调整期可能略增发作风险。

图2 血清尿酸控制率时间动态

研究价值与意义剖析

这项高质量的多中心随机临床试验突破了中国痛风患者在尿酸控制方面的治疗瓶颈，显示出多替诺雷作为首个选择性URAT1抑制剂的强大疗效及良好耐受性。尤其考虑到汉族患者因遗传特异性对别嘌醇存在严重皮肤反应风险，多替诺雷提供了安全且有效的替代选择。

多替诺雷不仅在总体患者中显著降低血清尿酸水平，更在高尿酸基线及肥胖患者中展现出更优的治疗效果，这在临床管理中具有重要价值，因为这部分患者传统药物疗效往往欠佳。痛风发作管理方面，尽管无预防用药，多替诺雷组痛风发作率可控且总体安全，这为临床安全使用提供信心。

此外，本研究尽管只采用了较低剂量的非布司他（40 mg/天）作为对照，仍显示多替诺雷4 mg/天疗效超越非布司他，表明多替诺雷作为新一代尿酸排泄药具有广阔应用前景。未来可以探讨高剂量非布司他对照、长期疗效及对痛风结节影响等更多维度。

总的来说，多替诺雷为中国及全球痛风患者提供了有效且安全的新选择，极大丰富了临床治疗序列。结合严格的随机对照设计与详实的安全评价，为今后尿酸代谢相关疾病治疗方案优化奠定了坚实基础。

原始出处

Sun J et al. Efficacy and safety of dotinurad versus febuxostat in gout: a randomised, multicentre, double-blind, phase 3 trial in China. Arthritis Rheumatol. 2024. doi:10.1002/art.43261