Adv Sci 陈良万/郑乐民团队发现瘦素通过损伤Nrip2+平滑肌细胞能量代谢加重胸主动脉夹层

胸主动脉夹层(TAD)是一种致命性心血管疾病，起病急骤且死亡率高，而肥胖已被证实是其重要风险因素。近年来，瘦素作为肥胖状态下水平显著升高的脂肪因子，被发现与血管损伤、氧化应激及血栓形成等病理过程相关，而TAD患者(尤其是肥胖患者)血清中瘦素水平的异常升高，提示其可能是连接肥胖与TAD的关键分子，但具体作用机制，特别是在血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转化及能量代谢失调中的调控路径，仍有待深入探索。郑乐民团队近年来聚焦夹层动脉瘤发病机制及代谢开展系统研究，2021年在Cardiovascular Research上发表文章，提出平滑肌细胞中的膜联蛋白A1能够抵抗主动脉夹层[1]，并且2024年在Signal transduction and targeted therapy (STTT)上发表文章发现脂肪细胞中膜联蛋白A1能够抵抗肥胖[2]。代谢是主动脉夹层发病过程中重要的影响因素，团队2021年在European Heart Journal上发表文章提出琥珀酸是主动脉夹层重要的疾病标志物以及治疗靶点[3]；2022年在Advanced Science发表的文章中发现多胺代谢中的腐胺能够加重腹主动脉瘤[4]；2023年进一步在Science Bulletin利用中国大规模人群数据，将颅内动脉瘤不稳定性代谢标志物与风险分层模型整合分析[5]；同年在STTT上发表综述，系统梳理主动脉瘤与夹层的发病机制、治疗策略及动物实验方法[6]。

近日，福建医科大学附属协和医院陈良万教授团队与北京大学郑乐民教授团队在Advanced Science上发表了题为“Leptin Aggravates Thoracic Aortic Dissection through Impairment of Energy Metabolism in Nrip2⁺ Smooth Muscle Cells”的研究论文，揭示了瘦素通过抑制Nrip2⁺ VSMCs的线粒体能量代谢，促使其发生表型转化，最终加重TAD病理进程。这一发现为TAD的预防和治疗提供了全新的靶点和思路。

为全面解析瘦素在TAD中的作用，研究团队构建了多层次研究体系。在临床层面，分析了1017例TAD患者的BMI分布、主动脉直径及血清瘦素水平，并结合UK Biobank大数据验证肥胖与TAD的关联；在动物实验中，通过瘦素敲除(ob/ob)小鼠模型，分别给予外源性瘦素或瘦素拮抗剂(R128Q/LEP-A)，结合BAPN诱导TAD，观察其对TAD发病率、死亡率及血管壁病理变化的影响；同时，利用AAV9介导的基因敲除或过表达技术，探究Nrip2在TAD中的功能。在细胞与分子层面，分离原代主动脉平滑肌细胞(VSMCs)，通过瘦素处理、基因干预等手段，结合单细胞RNA测序、线粒体呼吸功能检测、双荧光素酶报告基因实验等技术，解析瘦素调控VSMC表型转化的分子机制。

研究首先通过临床数据发现，在2012-2022年纳入的1017例TAD患者中，68.93%为超重(BMI 24-28 kg/m²)或肥胖(BMI≥28 kg/m²)，且这部分患者的主动脉直径显著大于正常体重患者。对英国生物银行(UK Biobank) 498267名参与者的分析进一步验证了这一趋势：77.37%的急性主动脉夹层患者存在超重或肥胖，且多因素Cox回归分析证实，超重和肥胖人群的主动脉夹层风险显著升高。在临床样本中发现，TAD患者的血清瘦素水平显著升高，且肥胖或超重的TAD患者瘦素水平更高，主动脉组织中瘦素的表达也明显高于健康对照。动物实验进一步证实，外源性瘦素可使ob/ob小鼠的TAD发病率和死亡率升高，同时导致VSMCs从收缩表型(α-SMA、SM22α等标志物降低)向合成表型(OPN、MMP2/9等升高)转化，破坏主动脉弹性纤维结构；相反，瘦素拮抗剂(LEP-A)可显著降低TAD发病率和死亡率，恢复VSMCs的收缩表型，改善主动脉壁完整性。

单细胞RNA测序为研究带来了关键突破：团队在主动脉中发现了一个独特的Nrip2⁺ VSMC亚群，该亚群具有高表达的收缩相关基因。实验证实，Nrip2可抑制瘦素诱导的VSMCs表型转化，而瘦素会显著减少这一亚群的比例。进一步研究发现，瘦素通过激活Socs3，抑制转录因子Stat5a的活性，使其无法结合Nrip2启动子，导致Nrip2表达降低。Nrip2的缺失会直接损伤线粒体功能，伴随线粒体结构异常(如线粒体嵴紊乱、碎片化)，基础氧消耗率、ATP耦合氧消耗率等指标下降，最终导致VSMCs失去收缩表型，转向合成表型，加速主动脉壁降解。

此外，Nrip2敲除实验显示，这一操作会加重BAPN诱导的TAD；而Nrip2过表达则能减轻TAD病理变化，降低合成表型标志物的表达。细胞实验中补充NMN (β-烟酰胺单核苷酸)可部分恢复Nrip2缺失导致的线粒体功能障碍，逆转VSMC表型转化，进一步证实线粒体代谢在其中的核心作用。

综上，本研究首次阐明了瘦素通过Socs3-Stat5a-Nrip2通路影响VSMC线粒体代谢和表型转化，进而加重TAD的病理机制。这一发现不仅揭示了肥胖与TAD之间的分子桥梁，更具有重要的临床意义：瘦素水平可能作为TAD的潜在诊断标志物；而靶向瘦素(如使用瘦素拮抗剂LEP-A)或增强Nrip2功能，可能成为预防和治疗TAD的新策略。未来研究将进一步探索临床转化的可行性，例如优化瘦素拮抗剂的给药方式、明确Nrip2调控线粒体功能的下游靶点等，以期为TAD患者带来更有效的治疗方案。

福建医科大学附属协和医院陈良万教授和北京大学心血管研究所郑乐民教授为本研究共同通讯作者，福建医科大学附属协和医院陈领博士、北京大学基础医学院八年制朱玉洁博士为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、北京市自然科学基金等项目的资助。

相关文章：

1. Zhou C, Lin Z, Cao H, Chen Y, Li J, Zhuang X, Ma D, Ji L, Li W, Xu S, *Pan B, *Lemin Zheng. Anxa1 in smooth muscle cells protects against acute aortic dissection. Cardiovascular Research. 2021 Mar 23:cvab109

2. Lu Fang#, Changjie Liu#, Zong-Zhe Jiang, Mengxiao Wang, Kang Geng, Yangkai Xu, Yujie Zhu, Yiwen Fu, Jing Xue, Wenxin Shan, Qi Zhang, Jie Chen, Jiahong Chen, Mingming Zhao, Yuxuan Guo, K W Michael Siu, Y Eugene Chen, *Yong Xu, *Donghui Liu, *Lemin Zheng. Annexin A1 binds PDZ and LIM domain 7 to inhibit adipogenesis and prevent obesity. Signal transduction and targeted therapy. 2024 Aug 23;9(1):218. 

3. Cui H#, Chen Y#, Li K, Zhan R, Zhao M, Xu Y, Lin Z, Fu Y, He Q, Tang PC, Lei I, Zhang J, Li C, Sun Y, Zhang X, Horng T, Lu HS, Chen YE, Daugherty A, *Wang D, *Lemin Zheng. Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection. European Heart Journal. 2021 Nov 7;42(42):4373-4385. 

4. Jianing Gao#, Yanghui Chen#, Huiqing Wang, Xin Li, Ke Li, Yangkai Xu, Xianwei Xie, Yansong Guo, Nana Yang, Xinhua Zhang, Dong Ma, Hong S Lu, Ying H Shen, Yong Liu, Jifeng Zhang, Y Eugene Chen, Alan Daugherty, *Dao Wen Wang, *Lemin Zheng. Gasdermin D Deficiency in Vascular Smooth Muscle Cells Ameliorates Abdominal Aortic Aneurysm Through Reducing Putrescine Synthesis. Advanced Science (Weinh). 2022 Dec 25:e2204038.

5. Qingyuan Liu#, Ke Li#, Hongwei He, Zengli Miao, Hongtu Cui, Jun Wu, Shusi Ding, Zheng Wen, Jiyuan Chen, *Xiaojie Lu, *Jiangan Li, *Lemin Zheng, *Shuo Wang. The markers and risk stratification model of intracranial aneurysm instability in a large Chinese cohort. Science bulletin. 2023 May 10:S2095-9273(23)00308-0.

6. Jianing Gao#, Huanhuan Cao, Gaofei Hu, Yufei Wu, Yangkai Xu, Hongtu Cui, Hong S Lu, *Lemin Zheng. The mechanism and therapy of aortic aneurysms. Signal transduction and targeted therapy. 2023 Feb 3;8(1):55.

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202502027