JCO：帕博利珠单抗联合多西他赛在转移性去势抵抗性前列腺癌中的III期研究

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是一种难以治疗的疾病，通常在雄激素剥夺治疗和二代雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗失败后出现。尽管多西他赛化疗已成为mCRPC的标准治疗方案之一，但其效果仍然有限。因此，研究者们一直在探索新的治疗策略以提高患者的生存率和预后。免疫检查点抑制剂（ICIs），如帕博利珠单抗，已在多种癌症类型中显示出显著的疗效，但在前列腺癌中的应用效果仍不明确。KEYNOTE-921试验旨在评估帕博利珠单抗联合多西他赛在既往接受过治疗的mCRPC患者中的疗效和安全性。

方法

KEYNOTE-921是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床试验。该研究在全球224个医疗中心进行，纳入了在雄激素剥夺治疗或双侧睾丸切除术后病情进展的mCRPC患者。患者被随机分配到帕博利珠单抗联合多西他赛组或多西他赛联合安慰剂组，比例为1:1。患者接受多西他赛75 mg/m²静脉注射，每3周一次，最多10个周期，并同时服用泼尼松5 mg口服，每日两次。帕博利珠单抗或匹配的安慰剂每3周静脉注射200 mg，最多35个周期（约2年）。研究设计确保了参与者和研究人员对治疗分配的盲态。研究的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。次要终点包括至首次后续抗癌治疗时间（TFST）、PSA反应率、客观缓解率（ORR）和无进展生存期（DOR）。

研究结果

在研究期间，共有1,030名患者被随机分配到帕博利珠单抗联合多西他赛组（n=515）或多西他赛联合安慰剂组（n=515）。中位随访时间为22.7个月。在第一次中期分析时，帕博利珠单抗联合多西他赛组的rPFS为8.6个月，而多西他赛联合安慰剂组为8.3个月，风险比（HR）为0.85（95% CI, 0.71-1.01；P=0.03），未达到统计学显著性差异。在最终分析时，帕博利珠单抗联合多西他赛组的中位OS为19.6个月，而多西他赛联合安慰剂组为19.0个月，HR为0.92（95% CI, 0.78-1.09；P=0.17），同样未达到统计学显著性差异。在PD-L1阳性的患者中，帕博利珠单抗联合多西他赛组的中位OS为19.8个月，而多西他赛联合安慰剂组为14.9个月，HR为0.71（95% CI, 0.51-0.98），显示出一定的优势，但整体样本量较小，需要进一步验证。

安全性分析

在安全性方面，帕博利珠单抗联合多西他赛组的治疗相关不良事件发生率为43.2%，而多西他赛联合安慰剂组为36.6%。两组中最常见的不良事件包括脱发（分别为34.6%和36.6%）、腹泻（分别为34.6%和30.7%）和疲劳（分别为30.9%和30.9%）。免疫相关不良事件在帕博利珠单抗联合多西他赛组中更为常见，尤其是肺炎（7.0% vs 3.1%）。两组中均有患者因治疗相关不良事件死亡，帕博利珠单抗联合多西他赛组有2例，而多西他赛联合安慰剂组有7例。

结论

KEYNOTE-921试验的结果表明，帕博利珠单抗联合多西他赛并未显著改善既往接受过治疗的mCRPC患者的rPFS和OS。尽管如此，帕博利珠单抗的加入并未显著增加不良事件的发生率，除了免疫相关的肺炎。这些结果表明，帕博利珠单抗联合多西他赛在mCRPC患者中的治疗效果有限，未能达到预期的临床目标。

原始出处

Daniel P. Petrylak, Raffaele Ratta, Nobuaki Matsubara, etl. Pembrolizumab Plus Docetaxel Versus Docetaxel for Previously Treated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Randomized, Double-Blind, Phase III KEYNOTE-921 Trial. Journal of Clinical Oncology, 2025, 00:1-12. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-01283.