Annals of neurology：阿尔茨海默病的“时间地图”：血浆生物标志物如何预示大脑正在改变？

在阿尔茨海默病尚未显露“记不清、叫不出、找不到”的经典症状之前，大脑其实已经在悄然改变。近年来，随着分子影像技术的迅猛发展，科学家们能够通过淀粉样蛋白和tau蛋白的正电子发射断层成像（PET）观察到这些变化的“时间线”。但PET影像技术昂贵、操作复杂，不适合大规模筛查或频繁随访。如果能通过抽血——一种更简单、低成本的方法，捕捉到这些病变的早期“蛛丝马迹”，那无疑会极大推动AD的早筛、早诊与早干预。

近期，一项基于美国阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的大样本研究尝试解决这个难题。他们利用PET影像构建出AD进程的“生物钟”，然后将五种血浆生物标志物——Aβ42/Aβ40比值、p-tau217、p-tau181、GFAP（胶质纤维酸性蛋白）以及NfL（神经丝轻链蛋白）——的变化趋势与影像时钟相对应，描绘出一个“血液中的阿尔茨海默病时间轴”。研究共纳入784位完成多次淀粉样蛋白PET扫描的参与者、359位完成tau PET扫描者，并从中挑选出190人具备相应血浆生物标志物数据进行分析。此外还有17位病情已进展至有症状阶段的患者，其tau PET异常年龄几乎可直接预测临床症状出现的时间。

研究结果令人振奋。除了NfL之外，其余四种血浆标志物在淀粉样蛋白和tau PET成像出现异常之前就已经显示出显著变化。其中，Aβ42/Aβ40比值是最早变动的指标，说明它可能代表了最初期的淀粉样蛋白异常。而GFAP的升高则出现在tau PET成像异常前，提示它与胶质细胞激活相关的神经炎症可能在tau蛋白聚集前就已悄然展开。这些发现不仅进一步确立了血浆生物标志物在AD早期识别中的潜力，也提示它们或许反映了不同病理过程的先后顺序。

更值得注意的是，不同标志物的动态表现并不相同。Aβ42/Aβ40在初期快速下降后趋于稳定，呈现出“早期异常+平台期”的特点；而p-tau217、p-tau181、GFAP与NfL则在整个疾病进展中持续上升，可能更加适合用于疾病分期与监测。这种“早判者”和“慢升者”的组合，为我们提供了未来个体化检测和随访的依据。例如，当Aβ42/Aβ40刚刚开始异常时，可能正是介入预防最有效的窗口期；而随着p-tau和GFAP的升高，可能标志着病情已经悄然迈入神经元受损阶段。

这项研究所搭建的“血液生物标志物时钟”，或许将成为AD研究的一个关键转折点。也许未来，血液将不只是健康的流动媒介，更是一面倒映大脑命运的镜子。

参考文献：

Pamela J Shaw, Extreme exercise in males is linked to mTOR signalling and onset of amyotrophic lateral sclerosis, Brain, 2025;, awaf235, https://doi.org/10.1093/brain/awaf235