Nat Cancer：上海交通大学陈萦晅/房静远等揭示了等tRNA m1A修饰在结直肠癌进展中的作用和潜在机制！

转移RNA修饰已成为翻译重编程的关键调节因子，但它们在结直肠癌（CRC）中的作用在很大程度上仍然难以捉摸。

2025年6月3日，上海交通大学陈萦晅、房静远、Gao Qin-Yan共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“TRMT6-mediated tRNA m¹A modification acts as a translational checkpoint of histone synthesis and facilitates colorectal cancer progression”的研究论文，该研究发现tRNA N¹甲基腺苷（m¹A）甲基转移酶TRMT6在人类CRC组织中上调，TRMT6的高表达与CRC患者的低生存率相关。

该研究通过原位、转移性和条件性敲除小鼠模型，确定了TRMT6在CRC中的致癌作用。从机制上讲，TRMT6通过维持TRMT6-TRMT61A复合物的稳定性来增加tRNA m¹A水平。靶向CRC细胞中TRMT6介导的tRNA m¹A修饰会破坏tRNA-Lys-TTT-1-1的稳定性，并以密码子偏向的方式损害组蛋白mRNA的翻译，从而限制组蛋白合成并阻碍细胞周期进程。该研究提供了证据，证明TRMT6在CRC细胞加速组蛋白合成中起着翻译检查点的作用，突显了TRMT6是潜在抗CR的有前景的靶点。

CRC是一项重大的公共卫生挑战，是全球第三大最常见的癌症和第二大癌症相关死亡原因。尽管在手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但晚期结直肠癌的预后仍然很差，由于晚期诊断和治疗耐药性，存活率停滞不前。这强调了迫切需要对CRC进行更深入的分子理解，这可能为早期检测、精确的生物标志物和创新治疗开辟新的途径。

最近的研究越来越关注癌症转录组调控中的转录后修饰。其中，转移RNA修饰已成为翻译重编程的关键协调因子，帮助癌症细胞快速适应致癌信号和环境压力。tRNA远非传统意义上的蛋白质合成适应子，它通过m¹A、5-甲基胞嘧啶（m⁵C）和7-甲基鸟苷（m⁷G）等修饰，现在被认为是关键的癌症细胞命运的调节因子，影响肿瘤发生、转移潜力和对传统疗法的耐药性发展。例如，在肝细胞癌中，m¹A修饰通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）的翻译来驱动肿瘤发生，而在皮肤肿瘤中，m⁵C修饰调节tRNA衍生片段的产生，从而影响化疗反应。同样，m⁷G修饰与促进致瘤信号通路有关，支持各种癌症的增殖和免疫逃逸。尽管取得了这些进展，但tRNA修饰在CRC中的确切作用和机制在很大程度上仍然是未知领域。本研究旨在研究CRC中tRNA的修饰，这可能会改变癌症治疗策略。

TRMT6介导的tRNA m¹A修饰在调节CRC进展中的作用和潜在机制

（图源自Nature Cancer）

该研究强调了tRNA m¹A修饰的关键作用，该修饰由CRC中过表达的tRNA甲基转移酶6非催化亚基（TRMT6）催化，是加速组蛋白合成和推动CRC进展的关键翻译检查点。针对TRMT6的胆固醇偶联、化学修饰的siRNA在CRC中显示出有前景的治疗效果，添加细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂可增强其抗癌效果。总之，该研究结果提供了直接证据，将TRMT6介导的tRNA m¹A修饰与CRC中的组蛋白合成联系起来，突出了其在翻译的表观转录控制中的作用。这一发现为靶向tRNA修饰和组蛋白合成的新治疗策略打开了大门，在CRC和其他癌症中具有潜在的应用前景。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00977-4