苏州大学程亮教授《AFM》：多核功能性微球从局部治疗到系统缓解骨质疏松性骨缺损

骨质疏松症是一种代谢性疾病，其特征是骨量减少和骨微结构被破坏，这增加了骨折的风险，尤其在老年人群体中。骨代谢的不平衡导致破骨细胞被过度激活而成骨分化被抑制，使骨质疏松性骨缺损的治疗成为一项重大挑战。目前，临床治疗主要通过全身和局部治疗相结合的方式。全身治疗主要依靠抗骨质疏松药物干预，如口服阿仑膦酸钠（ALN），但口服ALN并不能有效地在骨缺损部位积累，其不溶性还会导致生物利用度低，另外，还会对胃肠道和肾脏造成负担并导致非典型的股骨骨折。在临床实践中，自体或异体骨移植通常用于局部治疗。然而，骨供体的稀缺、大小不匹配和免疫排斥的风险限制了其更广泛的应用。因此，迫切需要开发具有良好生物可降解性并能满足全身治疗的局部骨修复材料，这对治疗骨质疏松性骨缺损具有重要意义。

此外，有多项研究表明，炎症反应与骨质疏松症密切相关。骨质疏松症患者各种炎症因子的表达显著升高，导致成骨细胞中核因子-κB配体受体激活因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand， RANKL）表达增加，从而促进破骨细胞成熟，导致骨组织被侵蚀。因此，减少炎症反应对于恢复骨代谢平衡和治疗骨质疏松性骨缺损至关重要。

近期，苏州大学程亮教授等人报道了一种由临床药物和生物活性金属组成的多重增效生物活性Gel-Mg-ALN微球支架（简称GMA MSs）用于骨质疏松性骨缺损的治疗。该微球支架通过镁球反应产生的氢气发挥抗炎作用，通过产生的镁离子来促进成骨分化。镁球还能通过氢氧化镁的产生创造碱性环境，从而促进ALN释放以更好的发挥破骨细胞抑制作用。该研究的体内实验结果表明，在局部填充GMA MSs后，骨质疏松性骨缺损小鼠缺损部位的急性炎症得到了消除，骨组织生长明显。令人惊喜的是，小鼠的全身性骨质疏松也得到了一定程度的缓解，这种兼顾局部治疗与全身治疗的方式为治疗骨质疏松性骨缺损提供了一种新的策略。相关工作以“Multi-Core Functional Microspheres for Osteoporotic Bone Defects Therapy: From Local Treatment to Systematic Relief”为题发表在Advanced Functional Materials。

【文章要点】

在这项研究中，作者通过反向微乳液法结合光固化工艺构建了具有多孔结构的GMA MSs，其内部分散有多个镁球（图1A-C）。受到包封剂GelMA的限制，镁球缓慢发生反应从而长期地产生H₂与Mg²⁺（图1I-J）。此外，镁球反应产生的氢氧化镁创造了碱性环境，有助于ALN从微球支架中释放出来进一步发挥作用（图1G-H）。通过体外自由基清除实验发现GMA MSs还能够有效的抗氧化，具有基本的抗炎能力。

图1 GMA MSs的表征与抗氧化性能

进一步在细胞水平对GMA MSs的抗炎与骨代谢平衡恢复能力进行了研究。GMA MSs 产生的H₂有效清除了活性氧（ROS）以减轻细胞的氧化损伤，调节巨噬细胞向M2表型极化，还抑制了PI3K/Akt和NF-κB信号通路，从而降低了促炎因子的表达，有效改善了炎症微环境（图2）。在Mg²⁺和ALN的协同作用下，失衡的骨代谢得到了恢复，具体表现在成骨分化得到了促进而破骨细胞活性受到了抑制（图3）。

图2 GMA MSs的体外抗炎作用

图3 GMA MSs体外破骨细胞抑制及成骨分化作用

最后，在骨质疏松性骨缺损小鼠中进一步进行治疗研究。在骨修复早期，由于H₂被GMA MSs精准递送至缺损部位，缺损部位的炎症反应被有效消除（图4）。在治疗两个月后，GMA MSs治疗组小鼠缺损部位的骨组织相比于其他治疗组更完整，令人惊喜的是，小鼠全身性的骨质流失与骨质疏松症也得到了有效缓解（图5-6）。

图4骨修复早期体内炎症的消退

图5 GMA MSs对骨质疏松性骨缺损小鼠的治疗效果评价

图6 GMA MSs对全身性骨质疏松症的治疗效果评价

【结论与展望】

综上，本研究开发了一种多重增效的生物活性GMA MSs，用于局部治疗骨质疏松性骨缺损。通过引入镁球创造碱性环境，解决了临床抗骨质疏松药物ALN固有的不溶性所导致的治疗问题。炎症微环境的弱酸性促进了体内Mg球的持续反应，更好地生成抗炎的H₂和加速成骨的Mg²⁺，形成碱性环境促进ALN释放，抑制破骨细胞活性，从而达到对骨质疏松性骨缺损的多协同作用。这些由临床药物和生物活性金属组成的多重增效生物活性微球支架是恢复骨质代谢平衡和促进骨质疏松患者相关骨修复治疗的理想生物平台。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202500115