儿童体检发现肝酶高要高度重视，可能为这种遗传病

儿童肝酶异常病例及原因分析

3岁的阳阳（化名）小朋友到了上幼儿园的年龄，在入院的常规体检时发现，阳阳的肝酶异常升高，于是阳阳妈妈紧急到上级医院就诊，以“肝功能异常原因待查”入住消化内科详细检查。

入院后询问病史，患儿近期无感染病史，无不适症状，精神发育可；既往无肝酶升高病史，平素体健，体型正常，生长、运动、智力发育良好；近期无用药以及长期用药病史，无传染病接触史，家族中无遗传病史。

查体未见明显阳性体征。

阳阳小朋友肝酶异常的原因可能是什么呢？

引起肝功能异常的原因有很多，逐一分析如下：

1. 感染：细菌、病毒、寄生虫均可造成肝脏损害，其中以病毒最常见。患儿入院后化验炎症指标正常，相关病原学检测均为阴性。

2. 肝胆结构异常：例如胆道阻塞，导致胆汁淤积，长时间滞留的胆汁会对肝细胞有损害作用。患儿入院后化验胆红素、脂肪酶、淀粉酶正常；腹部胃肠道彩超、腹部CT仅提示肝脏稍大，未见明显肝胆结构异常。

3. 药物及化学药品损害：该患儿近期无特殊用药，也无长期用药史。

4. 免疫功能异常：如自身免疫性肝病或自身免疫病累及肝脏，都会出现肝功能异常，该患儿入院后化验免疫球蛋白、淋巴细胞亚群正常，自身抗体检测阴性。

5. 遗传性疾病：暂不考虑以上因素导致的肝功能异常，因此，需排除遗传性疾病，例如，肝豆状核变性。该患儿仅有肝脏受累，眼底未见“K-F”环，无神经系统受累，无溶血，无肾脏损伤、骨关节异常等多系统表现，可能与患儿目前年龄较小有关——2岁以上患儿多有肝脏受累，但神经系统受累发病较晚，多见于15岁以上患儿。

患儿入院后化验铜蓝蛋白38 mg/L（参考值：220-580），明显低于正常。但铜蓝蛋白降低也可见于其他疾病，故同时完善24小时尿铜，结果为44.5 μg/24 h（参考值：< 40），仅稍高于正常。通常24小时尿铜>100 μg对WD具有重要价值；尿铜越高诊断价值越大。但是，有研究表明，对于无症状的儿童，24小时尿酮>40 μg是最佳的诊断界值^[1]。因此，该患儿仍需高度注意肝豆状核变性，需等待基因检测回报明确诊断。

半月后全外显子测序基因分析报告回报：ATP7B基因变异（p.Pro992Leu、p.Ala874Val），符合常染色体隐性遗传复合杂合遗传疾病发病机制。

最终确诊：肝豆状核变性。

治疗建议：予低铜饮食，口服锌剂减少铜吸收，保肝等治疗，之后需长期门诊随访监测各脏器情况。

肝豆状核变性知识回顾

肝豆状核变性又称Wilson病（Wilson disease，WD），是因铜转运ATP酶β（ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病。

流行病学：

WD可在任何年龄发病，主要以儿童、青少年多见，5~ 35岁多发，发病年龄< 10岁的患者多以肝病症状首发。性别方面，男性和女性患病率相当。

发病机制：

WD是一种常染色体隐性遗传性疾病，其致病基因ATP7B定位于13号染色体长臂（13q14.3）。ATP7B蛋白主要在肝脏表达，当ATP7B基因突变导致ATP7B蛋白对铜的转运功能障碍时，铜在肝脏过量沉积，引起肝细胞线粒体氧化应激反应并对脂质、蛋白质、DNA和RNA等分子造成损伤，导致肝细胞损伤、肝脏脂肪变性；铜还可激活肝星状细胞，加速肝纤维化进程。当铜超过了肝脏储存容量，就会以游离铜的形式进入血液，并在脑部、肾脏、角膜、关节以及肠道等部位过量沉积，产生肝脏外的铜毒性，引起相应的临床表现。

临床表现：

（1）肝脏损伤：根据轻重程度以及病程长短不同，临床上可表现为无症状、急性肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、肝硬化等多种形式。

（2）神经精神系统损伤：常见表现有：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状。

（3）眼部损伤：“K-F”环是WD的典型特征之一，但很少为WD患者的首发表现；葵花样白内障是WD的另一个眼部表现，为铜沉积于晶状体所致，较为少见。建议由有经验的眼科医师使用裂隙灯进行检查。

（4）其他系统损伤：如溶血、肾脏、骨关节等其他器官组织损害。

辅助检查：

（1）实验室检查

①铜代谢：单一指标常缺乏特异性，应联合检测血清铜蓝蛋白、24 h尿铜、血清铜等指标。

②基因检测及家系筛查：我国WD患者有3个高频致病突变p.Arg778Leu、p.Pro992Leu和p.Thr935Met，占所有致病突变的50%~60%；相对常见的致病突变还有p.Ala874Val、p.Ile1148Thr、p.Gly943Asp、p.Gln511X、p.Arg919Gly、p.Asn1270Ser、p.Arg778Gln等。

②其他：肝功能、溶血试验等。

（2）其他辅助检查：脑磁共振（MRI）检查、肝脏CT/MRI、肝脏病理等检查。

治疗：

WD的治疗原则是尽早治疗、个体化治疗和终生治疗。

（1）药物治疗：WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂：D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀；二是阻止铜吸收的药物：锌剂（葡萄糖酸锌、硫酸锌）、四硫代钼酸铵。

（2）饮食：避免进食铜含量高的食物（如动物内脏、豆类、贝壳类、坚果、巧克力、鸭鹅肉等），不用铜制的餐具及用具；使用净水系统。

（3）对症治疗：肝损害患者可适当给予保肝治疗；神经精神症状患者可在神经科医师指导下对症治疗。

（4）肝移植治疗。

结语

WD若不治疗可出现严重的肝脏或神经系统损害，因此，婴幼儿检查中发现肝功能异常应警惕此病；早期诊断后，需进行长期规范的限铜抗铜治疗，之后需长期监测各项指标，来判断症状改善或加重程度。

参考文献：

1. 肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）,中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组,中华肝脏病杂志, 2022,30(01): 9-20.