生物标志物在肺部感染中的临床应用

摘要：

严重急性呼吸系统感染疾病，如：社区获得性肺炎（CAP）、院内获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关肺炎（VAP）是ICU内常见疾病，其发病率高、死亡率高。生物标志物可能会改善肺炎相关治疗和预后。病原学相关的生物标志物（如：肺炎链球菌尿抗原测定和半乳甘露聚糖测定较常规病原学测定时间更短）帮助ICU患者肺炎的病原学诊断，指导及时、合理的经验性抗生素应用。同时，宿主反应性生物标志物，如：CRP、PCT，与临床数据相结合，用于诊断和预测肺炎，评估治疗效果、指导抗生素使用疗程，并且连续性测定比单一数值更有意义。合理、准确的应用病原特异性和宿主反应性生物标志物有利于临床决策和优化抗生素是使用。

CAP、HAP、VAP是ICU 常见呼吸系统疾病，尽管通过合理经验性广谱抗菌药物应用及相关支持治疗，病死率仍较高。这可能主要取决于患者高龄、相关合并症较多、耐药菌比例增高、治疗过程中不良事件的发生。因此，我们既要保证抗菌药物使用的有效，又要避免过度应用抗菌药物。本文通过阐述测定病原特异性和宿主反应性生物标志物如何优化抗菌药物的使用。

一、病原特异性生物标志物

首先，临床医生通过临床表现和影像学考虑诊断肺炎，然后基于最可能的致病菌选择经验性抗菌药物治疗。然而，由于担心遗漏一些潜在病原和耐药性，临床医生常常应用不必要广覆盖抗菌药物。传统的病原学培养至少需要2-3天，而病原特异性生物标志物可在几小时内获得性，可快速指导抗菌药物的目标经验性治疗。

1. 流感和COVID-19的诊断依据，快速抗原检测试快速（小于15分钟）、特异性高，但敏感性低。

2. 检测肺炎链球菌可应用肺炎链球菌尿抗原试验。

3.军团菌天生很难培养，因此，其抗原测定更有价值。通常在感染症状出现3天后抗原即可呈阳性。当该抗原阳性时建议抗军团菌治疗。但军团菌感染初期，尿抗原可呈现阴性，此时不能完全除外军团菌的感染。

4. 隐球菌荚膜多糖抗原（CRAG）测定是隐球菌感染的唯一生物标志物。HIV患者中CRAG几乎都阳性，特别注意检测脑脊液警惕脑膜脑炎。在非HIV、非器官移植患者中，检测血清CRAG意义不大。非HIV患者中，肺泡灌洗液联合血清CRAG可提高诊断的敏感性。

5.血清1,3-β葡聚糖（BDG）广泛应用于免疫功能缺陷患者的耶氏肺孢子病（PJP）的诊断，有研究表明，BDG诊断PJP的敏感性为91%，特异性为79%。通过连续两次阳性结果可提高特异性。BDG阴性基本可排除PJP。单独的BDG不足以诊断PJP，还需与呼吸道分泌物标本的qPCR相结合。PCR阳性时，高水平BDG＞200pg/ml更有诊断意义。

6. 半乳甘露聚糖是早期检测侵袭性真菌病的有价值的生物标志物。可指导临床评估侵袭性肺曲霉菌（IPA）是感染还是定植，进而指导抗真菌治疗，在血管侵袭性较低的患者中，肺泡灌洗液是更优的选择。但需特别注意应用青霉素（哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸钾）、近期应用静注丙球、一些药物可能导致假阳性。

7.  结核的传统诊断方法包括：痰涂片镜检和培养，这些检测方法慢、耗时且有局限性，尤其在少杆菌和肺外结核感染时。目前研究较多的病原特异性生物标志物是尿脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）测定（Alere LAM）。

二、宿主反应性生物标志物

肺炎常用的宿主反应性生物标志物为CRP、PCT。

血清CRP是在肝脏合成的急性相蛋白，炎症反应后4-6小时开始升高，每8小时增加一倍，在36 - 50小时达到峰值，半衰期为19小时。其不受基础疾病或治疗的影响，不受肝硬化的影响，不受重症患者中免疫抑制的影响，但在暴发性肝功能衰竭患者中，其水平非常低。此外，急性肾损伤和肾脏替代治疗对CRP水平无影响。

降钙素原是一种激素原，具有激素和细胞因子的性质。它在几乎所有器官和巨噬细胞中合成，炎症反应时，其浓度在3-4小时内开始增加，在24小时左右达到峰值，半衰期为22 - 35小时。由于PCT合成不依赖于肝功能，其浓度不受肝硬化或暴发性肝衰竭的影响。然而，由于PCT是一种小分子，急性肾损伤与PCT水平升高相关，而在肾脏替代治疗中，其浓度会降低。类固醇激素不会影响PCT水平，但是在中性粒细胞减少症中，假阴性风险会更高。

预测VAP

有创机械通气前6天，CRP的升高可能提示VAP的发生。

评估鉴别CAP和HAP/VAP

CRP和PCT对感染具有一定的诊断意义，但是并不能区分细菌和病毒的感染。

评估抗菌药物使用效果

CRP和PCT指导的方案可显著改善住院患者的抗生素管理，对临床结局有显著的积极影响。

严重CAP患者中，治疗初CRP＞100mg/dl、或抗生素治疗5天后，CRP浓度仍超过初始水平的50%均提示预后不良。

费用成本

CRP相对便宜，PCT相对较贵，两者均具有可靠性、稳定性、可重复性。但目前关于PCT的成本效益的研究结论尚不一致。

结论

生物标志物可以在危重肺感染诊断中和指导抗菌药物治疗中起辅助作用。病原体特异性生物标志物目前用于鉴定细菌、分枝杆菌、病毒和真菌肺部感染，如肺炎链球菌、军团菌属、结核分枝杆菌、SARS-CoV-2、流感、耶氏肺孢子虫、隐球菌和荚膜菌。血清和BAL半乳甘露聚糖是ICU高危患者侵袭性肺曲霉病诊断的支持性标志物，BDG可提高肺孢子虫肺炎的诊断率。宿主反应生物标志物，如CRP和PCT，可能有助于诊断细菌性肺部感染。然而，单次测定对感染具有中等诊断性能，并不能区分细菌和病毒感染。使用宿主反应生物标志物可指导减少抗生素暴露和副作用，同时更好患者的安全性和治疗效果。因此，适当使用准确的生物标志物可以通过提高诊断精度来有益于患者治疗，以及通过安全地减少不必要的抗菌药的使用来优化抗生素管理。