Gut Microbes：质子泵抑制剂提升艰难梭状芽胞杆菌感染风险，归因于pH变化而非肠道菌群直接影响
2025-07-01 熊佳仪 MedSci原创 发表于上海
基于多生物反应器模型证实，质子泵抑制剂（PPI）如奥美拉唑并不直接抑制肠道关键菌群生长，但通过改变胃肠道pH，显著影响微生态平衡。pH变化导致肠道菌群总生物量下降，菌群组成发生明显重塑。
艰难梭状芽胞杆菌感染是医院内外获得性抗生素相关腹泻的首要病因。抗生素通过破坏肠道菌群屏障，促进C. difficile芽孢萌发与繁殖，风险大幅升高。虽然抗生素风险明确，质子泵抑制剂（Proton-pump inhibitors, PPIs）近年来却被多项临床流行病学研究发现与CDI风险增加紧密相关，但其具体作用机理尚不清晰。一方面，PPI可能直接影响肠道微生物，改变菌群结构和功能；另一方面，PPI抑制胃酸分泌，升高胃及肠道pH，可能通过改变微生态环境间接驱动CDI的发生。因胃肠环境复杂且两因素高度纠缠，真实的因果关系难以通过人体或动物实验分离。
近日，Tübingen大学等多机构合作团队在于2025年6月16日在线发表的Gut Microbes杂志上公布了一项重要研究成果：“Proton-pump inhibitors increase C. difficile infection risk by altering pH rather than by affecting the gut microbiome based on a bioreactor model”。该研究综合采用单菌株培养、人类排便样本衍生菌群及包含21种关键肠道菌株的合成菌群，结合创新设计的多生物反应器系统（MBS），系统探究了PPI药物奥美拉唑（omeprazole）在体外环境中对肠道微生物组成及C. difficile生长的影响，重点剖析了药物作用与胃肠pH改变两者之间的关联，为理解PPI促发CDI风险的机理提供了实验证据。
研究方法
作者团队筛选了21种人类肠道关键菌株（简称Com21），涵盖5门11科18属，代表肠道微生物代谢路径的68.6%，在单菌培养及多菌种混合培养中分别测试了奥美拉唑与不同pH条件对菌群的影响。开发并利用多生物反应器系统（MBS），模拟肠道环境，可实时、连续调控pH及药物浓度，维持细菌连续培养。采用衔接高灵敏度荧光素酶标记C. difficile，在营养丰富的培养基中评价其在调整环境后的菌群中增殖能力。同时，对人类健康志愿者粪便衍生菌群进行同样的培养和挑战实验，验证模型社区结果的外推性。
核心研究结果
1. 单菌株敏感性分析
实验检验了Com21成员及C. difficile对奥美拉唑和氯林可霉素（基准抗生素）的敏感性。氯林可霉素在极低浓度即显著抑制大多数菌株生长，C. difficile对其耐药能力最强。
奥美拉唑最高浓度160 µM仅对局部Bacteroidales成员产生轻微生长抑制，整体不影响多菌群组成。
pH 5对菌株生长抑制最强，多数菌类尤其是Bacteroidales无法存活；pH 9影响较轻，部分菌株生长反而较中性pH（7.4）更好。
2. 人类粪便衍生菌群及C. difficile挑战
八份不同健康人体粪便衍生菌群对奥美拉唑呈现完全耐受，24小时曝光后总生物量与构成不变。
氯林可霉素则在不同浓度下显著降低菌群生物量，且与C. difficile生长呈负相关：菌群受损越严重，C. difficile生长越旺盛。
pH 5及pH 9调整在无严格pH控制的批次培养中未显著提升C. difficile生长，可能因培养过程中pH不稳定。
长期连续稀释培养（含pH 6、8及奥美拉唑）同样未见C. difficile增长，但不同pH对菌群动态影响仍显有限。
3. 多生物反应器系统（MBS）组建与验证
MBS系统包括6个可单独调控运行条件的小型生物反应器，具备实时pH及气体监控、连续流加培养液等先进功能。
初步试验以简化版Com18菌群验证了系统重复性，显示各生物反应器组间微生物组成高度一致，且菌群稳定至约190小时。
4. Com21菌群MBS实验：pH变化显著影响菌群组成及C. difficile生长，而奥美拉唑无效
6个生物反应器中，两台调节至pH 5，两台调节至pH 9，一台维持pH 7。随后部分反应器给予奥美拉唑处理（80 µM）。
pH 5和pH 9条件明显降低菌群总生物量，主导菌种如Fusobacterium nucleatum、Bacteroides uniformis丰度明显减少，菌群组成明显重塑。
pH调节导致C. difficile生长提升，最高达对照组22倍，呈负相关于菌群生物量。奥美拉唑单独应用或在pH调控条件下未进一步改变菌群结构或C. difficile增殖。
菌群在恢复至pH 7后，菌群结构、生物量及对C. difficile的抑制力均趋于初始水平。
5. 人类粪便衍生菌群MBS实验：pH 8促进C. difficile增殖，pH 6和奥美拉唑效应不显著
选择单一人体粪便样本，分别调至pH 6、pH 8，及80 µM奥美拉唑处理，持续六天后恢复pH 7。
pH 8条件导致菌群生物量下降（但幅度小于Com21模型），与之相关的菌群组成发生显著变化，如Proteobacteria及Firmicutes增多，同时降低Actinobacteriota等门类。
C. difficile在pH 8条件下生长平均增长3.3倍；pH 6及PPI处理无明显促进作用，且菌群对C. difficile的压制能力在恢复期基本恢复。
菌群α-多样性变化有限，提示菌群组成重塑而非简单多样性丧失可能驱动C. difficile增殖。
研究价值与意义
本研究首次通过创新的多生物反应器系统成功将PPI药物作用与肠道环境pH变化两因素分离，直观揭示了PPI诱导CDI风险的根本机理：PPI本身对肠道菌群无直接抑制作用，其促进CDI的风险主要系药物作用引起胃肠pH升高，扰乱肠道微生态平衡所致。pH调节引发的菌群生物量减少及结构重塑显著削弱了肠道内的“定植抗性”，促进C. difficile增殖。
这一发现挑战了此前部分研究将PPI直接归咎于扰动菌群的观点，提示临床在应用PPI时必须严密监控胃肠pH变化及相关微生态影响，同时为预防CDI提供了新的干预方向，如通过调节肠道pH及补充益生菌、代谢产物以恢复菌群稳态。此外，研究也指出新型PPI相关药物的研发若只聚焦于降低抗菌活性，忽视对胃肠pH的影响，难以有效降低CDI风险。
尽管研究模型不含宿主免疫及肠上皮细胞因素，也未考察芽孢萌芽环节，仍基于完整剂量的奥美拉唑及人体粪便菌群，具备较高生理相关性，为肠道微生态调控及抗感染策略提供了强有力的实验依据。
梅斯编辑点评
梅斯张博士评论到：“本研究精准揭示了PPI诱发CDI的关键‘幕后推手’——胃肠pH升高，而非对肠道菌群的直接抑制效应。这一发现不仅赋予我们更科学的临床决策依据，也为靶向调节肠道pH及菌群平衡提供了创新思路。未来研究有望结合宿主免疫与代谢层面深入解析pH调控机制，并评估不同PPI药物及剂量梯度对肠道多维影响，推动精准用药与微生态疗法的发展。”
原始出处
Schumacher J, Müller P, Sulzer J, Faber F, Molitor B, Maier L. Proton-pump inhibitors increase C. difficile infection risk by altering pH rather than by affecting the gut microbiome based on a bioreactor model. Gut Microbes. 2025;17(1):2519697. doi:10.1080/19490976.2025.2519697.
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