CA Cancer J Clin：EGFR突变非小细胞肺癌——从早期到晚期疾病的个性化管理新进展

本文亮点

• 第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(奥希替尼)已在早期和晚期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)个性化治疗中确立了重要地位，改善了患者的无进展生存期(DFS)和总体生存期(OS)。
• 多种治疗组合策略（如EGFR-TKI联合化疗、EGFR-MET双特异抗体联合EI3抑制剂）带来更优疗效，但同时伴随毒性增加，强调精准患者选择和风险分层的重要性。
• 组织活检与循环肿瘤DNA(ctDNA)分析结合为耐药机制解析和治疗方案调整提供了有力支持，推动耐药机制精准靶向治疗的进步。

近期，发表于CA: A Cancer Journal for Clinicians杂志的一项综述，来自日内瓦大学医院、以色列夏巴医学中心、新加坡国家癌症中心、美国梅奥诊所等多中心专家团队联合完成，该综述梳理了EGFR突变NSCLC从早期到晚期的个性化诊疗进展，总结了EGFR基因激活性突变对肺癌精准靶向治疗的革命性影响，重点探讨多代EGFR-TKI及其联合策略、早期辅助治疗、晚期耐药机制及个体化治疗调整。文章全面、细致，适合临床医生与研究者参考。

EGFR激活性突变引入了肺腺癌(NADC)精准医疗的新时代，尤其在东亚患者中突变率高达50%。这些患者多为女性、非吸烟者。随着吸烟相关肺癌发病率下降，肺腺癌已成为肺癌最常见的组织学亚型，且EGFR突变即为最重要的驱动基因。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)显著提升了患者预后，但耐药和进展、早期肺癌复发依然是主要难题。如何实现早中晚期精准治疗、治疗方案个体化及耐药机制有效应对，是当前临床亟需解决的重要问题。

作为系统综述，文章基于大量临床试验和转化研究数据，综合分析了三代EGFR-TKI临床应用、化疗及生物制剂联合治疗策略、早期辅助和巩固治疗研究、耐药机制及临床转化策略，强调液体活检与组织基因分析的前沿进展，深入解析不同EGFR突变亚型的敏感性差异。

主要研究结果详解

1. EGFR突变生物学特征及分类

• EGFR蛋白为细胞膜上表皮生长因子受体家族成员，配体结合诱导受体二聚化并激活MAPK、PI3K-AKT-MTOR等通路。
• L858R点突变与19号外显子缺失(ex19del)属最常见“经典”敏感突变（占80%），对TKI反应良好。
• 非典型突变(如G719X,S768I,L861Q)对第二代TKI(阿法替尼)响应更佳，20号外显子插入突变因其特殊耐药性不纳入本综述。
• EGFR突变在不同人种间分布差异显著，东亚最高(50%)，欧美相对较低。

2. 早期阶段EGFR突变NSCLC管理

• 手术切除仍为首选，辅助化疗为标准。
• 第一个辅助TKI试验CTONG1104显示吉非替尼可延长DFS但无OS优势。
• ADAURA关键试验证实奥希替尼辅助治疗3年显著延长DFS，并在II-ⅢA期患者中提供了12%的五年OS绝对获益，尤以IIIA期获益最明显。
• 不能耐受化疗者辅助使用奥希替尼为推荐选择。
• 不可切除III期患者异于通用的durvalumab巩固治疗，LAURA试验显示放化疗后应用奥希替尼大幅延长PFS及降低脑转移风险。

3. 新辅助EGFR-TKI治疗探索

• 单药新辅助TKI实现肿瘤缩小但病理完全缓解率(MPR)较低，疗效有限。
• NeoADAURA纳入新辅助奥希替尼±化疗联合治疗，MPR显著优于化疗(25% vs 2%)，但OS和无事件生存(EFS)数据尚未成熟，疗效仍待进一步证实。

4. 免疫检查点抑制剂(ICIs)在早期EGFR突变NSCLC的局限

• IMpower010和PEARLS/KEYNOTE-091纳入少量EGFR突变患者，ICIs辅助治疗无明确公认优势，且联合奥希替尼增加严重肺炎风险。
• 因此，目前不建议早期阶段EGFR突变肺癌使用ICIs。

5. 晚期EGFR突变NSCLC治疗策略

一线治疗：

• 第一代TKIs(吉非替尼,埃罗替尼)对比化疗改善ORR和PFS证据丰富。
• 第二代TKI(阿法替尼,达克替尼)相较第一代进一步改善PFS。
• 第三代TKI 奥希替尼不仅克服T790M耐药，还在FLAURA试验中一线治疗展现较常规TKI更优的PFS和OS，成为标准首选。
• Lazertinib、aumolertinib等中国研发第三代TKI同获积极进展。

联合治疗：

• 吉非替尼或奥希替尼联合化疗(双药)可进一步改善PFS，FLAURA2及NEJ009提供临床证据，但伴随较高毒性。
• MARIPOSA研究显示埃万妥单抗(抗EGFR-MET双特异抗体)+lazertinib组合优于奥希替尼单药，显著延长PFS及OS，惟毒性显著。
• 抗血管生成药物(抗VEGF)联合TKI在第一线尚无明确OS优势，且罪恶毒性。

6. 耐药机制解析及后续治疗

耐药类型：

• EGFR“靶内”二次突变(C797S,G724S,L718Q)直接影响TKI结合，影响下一步选择用药。
• MET扩增是奥希替尼常见“旁路”耐药方式，促使联合MET抑制剂临床研究兴起。
• 罕见但重要的组织学转化（小细胞癌化、鳞癌化）表现为更激进肿瘤生物学，针对性治疗迫切。
• 免疫、表观遗传机制导致的持药耐受性细胞的存在，提示新型策略潜力。

治疗选择：

• 局限性寡进展区采用局部消融治疗延长耐药前TKI疗效。
• EGFR二次突变不同，选择对应TKI generaciones or联合治疗（如T790M+进展用奥希替尼，C797S突变可能用第一/二代TKI）。
• MET扩增者，奥希替尼联合MET抑制剂(赛沃替尼、特泊替尼)表现受期待。
• 多级耐药或旁路活化状态下推荐参加临床试验。
• 转化小细胞癌发病机制复杂，推荐传统小细胞肺癌化疗。
• 二线标准为铂类-培美曲塞化疗，部分可考虑与埃万妥单抗联合大幅改善疗效。

7. 个性化精准治疗的未来展望与挑战

预测与风险分层：

• EGFR突变类型(L858R vs 19del)、基线脑转移、伴随TP53突变、ctDNA动态清除等为潜在预测指标，辅助临床精准选择单药TKI或联合治疗。
• 血液ctDNA监测为早期诊断分子残留病(MRD)及辅助治疗管理提供新视角，仍需敏感度提升与大规模临床验证。
• 联合治疗虽提高疗效，但毒性和成本压力不容忽视，需权衡治疗获益和患者生活质量。

科技进步：

• 新靶向药物和免疫联合策略的探索持续推进。
• 表观遗传干预与微环境调控成为突破瓶颈的潜在方向。
• 大数据和人工智能促使个体化精准预测及动态管理成为可能。

本综述梳理了近二十年EGFR突变NSCLC的基础和临床突破，从基因变异到精准靶向治疗再到耐药重塑，系统架构呈现助力后续研究和实践。EGFR-TKI的不断优化及联合治疗的引入极大提升了患者预后，但也揭示了耐药异质性、治疗毒性等新挑战。未来以精准分层与动态监测为核心的个性化策略，将帮助最大化患者获益，减少过度治疗与副作用。本研究为临床决策提供了详实依据，推动EGFR突变肺癌治疗向“精准、动态、个体化”迈进。

梅斯小编点评

这篇综述极具权威性与前瞻性，全面覆盖从早期辅助到晚期耐药管理的最新进展，尤其强调了多代EGFR-TKI及其联合方案的地位，进一步完善了EGFR突变NSCLC的治疗算法。值得关注的是，作者对液体活检ctDNA监测细致阐述，为临床动态判断及个性化方案制定提供技术路径。未来研究可聚焦于更灵敏的MRD监测技术、生物标志物引导的风险分层、以及联合疗法的优化管理，尤其是如何在缓解耐药同时减少副反应。此外，针对非经典突变和罕见耐药机制开发新药，将是突破难题的关键。整体而言，该综述为临床医生和研究人员提供了详实的知识框架和实践指南，有助推动EGFR突变NSCLC的精准医疗迈向更高峰。

原始出处：

Borgeaud M, Olivier T, Bar J, et al. Personalized care for patients with EGFR-mutant non-small cell lung cancer: navigating early to advanced disease management. CA Cancer J Clin. 2025;1–23. doi:10.3322/caac.70024