Nature：打破耐药性困局，抗生素的未来！

约翰·保尔森—哈佛医学院（位于马萨诸塞州波士顿）的微生物物理学家，对抗生素的兴趣始于2021年8月的一次身体疼痛和恶心。这场疾病迅速发展为全身性的血液感染，将他送进了急诊室。即使在精神错乱中，他也对医生无法识别引发神秘感染的微生物感到震惊。

医生做出了一些猜测，并检测了他的血液中可能存在的微生物基因。但当时还没有一种能够检测所有细菌的测试。一些结果直到保尔森康复几周后才回来。然而，这些测试从未确认到底是什么让他生病。

这次经历促使保尔森发起了一个耗资1.04亿美元的项目，名为“通过变革性解决方案战胜抗生素耐药性”（DARTS），旨在更好地理解细菌的耐药性，开发新抗生素，并提高诊断感染的效率和准确性。

抗生素自发现以来，曾在与细菌感染的斗争中占据上风，但随着耐药性的增加和新药研发的减少，人类面临着新的危机。香港大学的化学生物学家孙洪哲（Hongzhe Sun）表示，2050年耐药性感染每年可能导致多达1000万人死亡。科学家们正在通过多种策略，包括人工智能，来加快新抗生素的研发，并减缓耐药性的传播。研究人员对扭转局面充满信心。正如麦克马斯特大学（位于加拿大汉密尔顿）的微生物学家乔纳森·斯托克斯（Jonathan Stokes）所说：“未来可能会进入一个发现新抗生素的速度快于耐药性进化的时代。”

天然产物：微生物仍有许多未被开发的天然抗菌物质。刘易斯团队重新发现了潮霉素A，这种抗生素能专门针对引发莱姆病的伯氏疏螺旋体。虽然大多数微生物无法吸收潮霉素A，但伯氏疏螺旋体具有一种独特的表面蛋白，能让这种药物进入体内。此外，刘易斯团队开发了一种新方法，能够培养难以培养的微生物，并发现了名为teixobactin的抗生素。该药物阻止细菌细胞壁的组装，正在动物毒性测试中，可能很快进入人体试验。刘易斯还参与了DARTS项目，利用微流控芯片技术加速抗生素发现。这个芯片能够容纳和观察微生物，结合自动显微镜，可以更快找到潜在的抗生素候选物。

保尔森表示，这项技术可以大幅缩短鉴定抗生素并进一步开发的时间：“这种方法可以让我们快十倍到达目标。”

图1. 创新鸿沟

人工智能的前景：一些科学家利用AI进行抗菌筛查。宾夕法尼亚大学的César de la Fuente通过AI识别现代和灭绝动物中的抗菌肽，推测这些古代肽可能更难产生抗药性。麻省理工学院的Jim Collins和Stokes则使用AI发现小分子抗菌物质，并创立了Phare Bio公司。研究团队通过AI分析大量化合物，缩小筛选范围，成功发现了Halicin和Abaucin两种抗菌化合物。现在，他们使用生成性AI设计新物质，合成并测试了多种化合物，预计这些新型抗生素可延长抗药性的产生时间至五年以上。

组合疗法：“鸡尾酒”疗法通过多药联合攻击微生物，已有成功应用，如治疗结核病。Nassos Typas指出，找到新的药物组合有巨大潜力，两种药物可能协同作用，甚至阻止抗药性产生。组合疗法还可包含增强抗生素效果的非杀菌分子。Ronan McCarthy研究发现，草莓中的芹菜素能干扰A. baumannii生物膜形成，使其对低剂量多黏菌素敏感。

图2. 抗菌治疗方法最新的审批

免疫援助：研究者们探索通过改善感染治疗来减少抗生素使用，从而减缓抗药性传播。David Dockrell认为，如果能“重新校准”免疫反应，恢复身体对微生物的管理能力，可能减少抗生素需求。这与COVID-19患者使用类固醇类似。Dockrell在UK Medical Research Council资助下领导的项目测试了免疫调节剂GM-CSF，发现它在一些肺炎患者中能提升白细胞功能，进而可能减少抗生素使用。

有效的诊断：快速准确的感染诊断和抗生素敏感性测试可以减少抗生素使用，减缓抗药性发展。由于测试结果常需较长时间，医生通常使用广谱抗生素，这可能加速抗药性出现。DARTS团队利用微流控和显微技术，目标是在十分钟内完成诊断和抗药性分析。

高效的诊断技术和免疫调节剂有潜力保护人类健康，帮助科学家迅速开发新抗生素，扭转局面。除了这些，还有疫苗和基于噬菌体的治疗方法也在研发中。德斯波伊娜·马夫里杜，德克萨斯大学奥斯汀分校的微生物学家表示：“我们现在需要的不止一种方法，而是超过十种、百种方法。”

原文链接：

https://www.nature.com/articles/d41586-024-02601-4