又一抗衰黑马！Cell Metabolism（30.9）:烟酸核糖能激活"肝肾能量轴"，口服或可逆转衰老性肾损伤

你是否也有这样的时刻：早上醒来感到毫无精神，工作几小时就筋疲力尽，甚至连逛个超市都觉得“能量不足”？我们习惯把这些归结为“年龄大了”、“熬夜太多”，可你有没有想过，或许是你身体里的“能量货币”正在悄悄缩水？

在人体细胞中，有一种被称为NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的分子，像电池一样为细胞提供“能量通行证”。无论是维持代谢、修复DNA，还是帮助线粒体“发电”，它都不可或缺。然而，科学家们发现，随着年龄增长，这种分子的水平会显著下降，这可能正是我们日渐疲惫、代谢变慢、健康下滑的深层原因。

近日，美国加州大学的研究发现，一种名为烟酸核糖（Nicotinic Acid Riboside, 简称NAR）的天然化合物，能够有效维持NAD⁺的稳态水平，并改善与衰老相关的一系列生理功能下降。与市面上已经大热的NR（烟酰胺核糖）或NMN不同，NAR或许是抗衰老“补能”之路上的一匹黑马。该研究题为“Nicotinic acid riboside maintains NAD+ homeostasis and ameliorates aging-associated NAD+ decline”，发表于Cell Metabolism杂志。

图1：标题

一、研究背景

来自肝脏的循环烟酰胺是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）分解产生的，主要为全身器官提供NAD⁺合成的原料。研究者意外发现：在肝特异性敲除烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1（NMNAT1）的老鼠中（即肝特异性敲除小鼠，LKO），虽然肝脏中的NAD⁺水平和烟酰胺产量显著下降，但循环系统中的烟酰胺水平及肝外器官的NAD⁺含量并未受到影响。

代谢组学分析显示，LKO肝脏中异常积累了一种新型分子——烟酸核糖苷（NaR, Nicotinic Acid Riboside）。进一步研究表明，细胞质中的5′-核苷酸酶II（NT5C2）是合成NaR的关键酶。NaR从肝脏释放到血液中，随后被肾脏摄取，通过烟酰胺核糖苷激酶1（NRK1）合成NAD⁺，并补充循环系统中的烟酰胺。

研究还发现，随着年龄增长，血清中的NaR水平会下降。而当给年老小鼠口服NaR时，不仅提升了血清中烟酰胺和多器官（包括肾脏）中的NAD⁺水平，还减少了肾脏炎症和白蛋白尿。

图2：文章摘要

二、研究方法

1. 模型构建：

使用多种小鼠模型，包括：

• 自然老化小鼠

• 高脂饮食诱导的代谢综合征模型

• 敲除NAD⁺生物合成酶的遗传模型（例如NRK1、NRK2 KO小鼠）

2. 核心检测技术：

• LC-MS/MS检测组织与血液中的NAD⁺及相关代谢物浓度；

• 代谢通量追踪标记NAR的转化路径；

• RNA-seq分析NAR补充后的转录组变化；

• Western blot与免疫组化用于检测NAD⁺酶相关表达；

• 能量代谢分析与运动测试评估功能改善。

三、研究结果

研究人员构建了肝脏特异性Nmnat1敲除小鼠（LKO）。结果发现在LKO小鼠中，肝脏和肝细胞内NAD⁺水平分别下降了约60%和75%，但令人惊讶的是：尽管肝脏NAD⁺合成受损，LKO小鼠在普通饮食或高脂饮食下的体重、脂肪比例、肝脏三酰甘油、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性及整体代谢活动（如能量消耗、呼吸商等）均与正常小鼠无异。尽管肝脏烟酰胺合成能力下降，但循环系统中烟酰胺水平没有变化。

图3：尽管肝脏NMNAT1缺乏，但完整的系统性NAD+稳态和代谢适应性

研究发现，尽管肝脏缺乏NMNAT1会显著降低其自身NAD⁺和烟酰胺的合成，但全身循环中烟酰胺水平和多器官NAD⁺含量仍保持稳定。

通过代谢组学和稳定同位素追踪，研究者在肝脏中发现大量积累的一种新型分子——烟酸核糖苷（NaR），并确认其由细胞质中的5'-核苷酸酶II（NT5C2）合成。NaR随后被释放入血液，并被肾脏摄取以合成NAD⁺，补充循环烟酰胺。进一步研究表明，这一NaR的产生机制特异于肝脏，在棕色脂肪和肌肉组织中并不发生。因此，肝脏通过释放NaR启动“肝-肾轴”，维持全身NAD⁺稳态。

图4：NaR由肝脏产生并释放到循环中

为了确定肝脏中合成NaR的关键酶，研究发现NaR由NaMN脱磷酸生成，且该反应由NT5C2介导。在肝细胞中敲低Nt5c2或使用其抑制剂均显著减少NaR的生成和释放；在小鼠中敲低肝脏Nt5c2同样抑制了NaR合成并降低其血液水平，确认NT5C2是体内合成循环NaR的关键酶。

研究也发现，肝脏释放的NaR被肾脏摄取并用于合成NAD⁺。通过同位素示踪发现，NaR在肾脏中被转化为NaAD和NAD⁺，且NaR对LKO小鼠肾脏中NAD⁺的贡献高达75%。该过程依赖NRK1酶，显示肝-肾轴协同维持NAD⁺稳态。此外，肾脏利用肝源NaR合成并释放烟酰胺，维持全身NAD⁺稳态，尤其在肝功能受损时发挥关键代偿作用。

图5：肾脏利用循环NaR产生NAD⁺

研究进一步发现，口服烟酸可显著提高肝脏NaR合成，促进其循环水平上升，进而增强肾脏NAD⁺生成。老龄小鼠体内NaR水平和相关代谢酶表达下降，导致NAD⁺减少，肾功能受损。长期补充NaR可逆转衰老相关肾损伤，提高多器官能量代谢和功能。

四、总结

总之，本研究发现，在肝脏NAD⁺合成能力受损时，机体通过肝肾轴的补偿机制维持全身NAD⁺稳态。具体而言，肝脏利用色氨酸代谢合成NaR，该过程由NT5C2酶特异性催化，将NaMN转化为NaR。NaR随后释放入血液，并被肾脏高效摄取，用于合成NAD⁺和烟酰胺，从而补偿肝源性烟酰胺不足带来的影响。

研究还发现，口服烟酸能显著增强肝脏NaR的生成，并促进肾脏NAD⁺水平上升，而老龄小鼠表现出NaR合成下降、血清NaR减少及肾脏NAD⁺缺乏。补充外源NaR可显著提高多器官NAD⁺水平、增强肾脏能量代谢、减轻肾损伤指标，并改善与衰老相关的肾功能障碍。

这项工作首次证实哺乳动物体内NaR的内源合成及其生理意义，揭示肾脏在系统性NAD⁺代谢中的关键角色。NaR作为一种稳定、口服有效的补充剂，未来或可用于治疗老年相关肾病等NAD⁺缺乏相关疾病。

来源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.04.007