Adv Sci：浙江大学胡丽丹等团队研究发现F3A3是子宫内膜癌中一种新型的致癌调节因子

异常的选择性剪接在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。

2025年7月1日，浙江大学医学院附属儿童医院胡丽丹、陈祥军，浙江大学医学院附属第二医院李雪共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“SF3A3 Drives Tumorigenesis in Endometrial Cancer by Enhancing c-FOS Expression and Represents a Potential Therapeutic Target”的研究论文。该研究剪接因子3A亚基3（SF3A3）在子宫内膜癌（EC）组织中显著上调，且与不良预后相关。功能上，SF3A3通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡以及在体内外增强顺铂耐药性来驱动肿瘤进展。机制上，SF3A3调节fos原癌基因AP-1转录因子亚基（c-FOS，一种与化学耐药相关的致癌基因）的选择性剪接，导致全长c-FOS表达增加约2倍，并激活下游抗凋亡通路。

值得注意的是，通过数据库筛选和表面等离子体共振和质谱的生物物理验证，苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）已被鉴定为SF3A3的直接抑制剂。 PEITC可降低c-FOS表达并诱导食管癌 (EC) 细胞凋亡。此外，将PEITC封装于水凝胶递送系统中，可显著增强其治疗效果，从而实现控释、降低给药频率并提高临床适用性。SF3A3抑制的治疗潜力已通过患者来源的肿瘤样细胞簇 (PTC) 得到进一步验证，其中PEITC和c-FO抑制剂T-5224在抑制EC方面表现出协同作用。总而言之，我们的研究结果证实SF3A3 是EC中一种新型的致癌调节因子，并凸显了 PEITC（尤其是在其水凝胶制剂中）作为改善 EC 患者临床疗效的一种有前景的治疗策略。

子宫内膜癌 (EC) 是最常见的妇科恶性肿瘤之一，全球负担日益增加。全球每年报告约 32 万例新发病例和 7.6 万例死亡病例。尽管外科手术和化疗策略取得了进展，但仍有相当一部分EC患者会出现复发并对标准治疗产生耐药性，导致临床预后不佳。识别有助于子宫内膜癌（EC）进展和化疗耐药性的新型分子驱动因素对于改进治疗策略和改善患者预后至关重要。

可变剪接 (AS) 是一个受严格调控的过程，它去除非编码内含子并以不同的组合连接编码外显子，从而极大地扩展了转录组和蛋白质组的多样性。虽然AS对细胞的正常功能至关重要，但其失调与癌症有关，可促进细胞增殖、逃避凋亡和产生治疗耐药性。越来越多的证据表明，AS异常在EC中尤为普遍，其中剪接因子失衡会促进肿瘤发生。例如，CircRAPGEF5和剪接因子3B亚基 1 (SF3B1) 分别通过调控EC中下游基因的AS来促进EC进展。然而，AS在EC发病机制中的具体作用尚不完全清楚，尤其是关于各个剪接因子的致癌功能。

剪接体是由小核 RNA (snRNA) 和相关蛋白组成的多亚基复合物，是AS过程的核心。在其组成部分中，剪接因子3A亚基 3 (SF3A3) 是U2小核核糖核蛋白 (U2 snRNP) 的重要成员，参与剪接体的组装和前 mRNA 识别。SF3A3的失调与多种癌症有关，包括乳腺癌、膀胱癌和肺癌，但其在EC中的作用仍未得到深入研究。鉴于SF3A3在mRNA成熟过程中的关键作用，它可能通过改变癌症相关基因的剪接方式，在食管癌（EC）中发挥关键的致癌调控因子作用。

本文表明，SF3A3在EC组织中频繁过表达，并加速EC进展和顺铂耐药性。从机制上讲，SF3A3至少部分通过调节fos原癌基因AP-1转录因子亚基（c-FOS）的AS来调节细胞凋亡并导致耐药性。c-FOS是一种参与细胞增殖、耐药性和肿瘤生长的原癌基因。这些发现表明SF3A3是EC新型治疗策略的一个有希望的靶点。此外，我们还评估了苯乙基异硫氰酸酯（PEITC）的治疗效果，PEITC是一种直接抑制SF3A3的小分子。此外，将PEITC封装于水凝胶递送系统中，通过实现缓释、降低给药频率和提高临床可行性，显著增强了其治疗效果。在食管癌患者PTC模型中测定的培养条件和药物浓度支持了其临床转化的潜力。我们的研究结果揭示了SF3A3在食管癌进展和顺铂耐药性中的新作用，并凸显了PEITC（尤其是在水凝胶制剂中）作为改善食管癌患者治疗结果的一种有前景的策略。

图1 SF3A3在EC肿瘤中经常过表达，并且与EC患者的疾病预后不良相关（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504184