论文解读｜薛澄/梅长林/毛志国教授团队综述：常染色体显性多囊肾病的免疫微环境机制及治疗前景

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾病，其发病机制长期被认为以基因突变主导。然而，近年来研究表明，ADPKD的病程发展不仅源于PKD1/2突变，还与肾脏局部复杂的免疫微环境密切相关。

近日，来自海军军医大学附属上海长征医院肾脏病科，解放军肾脏病研究所的薛澄/梅长林/毛志国教授团队在本刊发表题为“Immune microenvironment in autosomal dominant polycystic kidney disease”的综述文章。作者包括薛澄博士、李馨茗博士、周晨辰博士、梅长林教授、毛志国教授。该综述系统梳理了ADPKD中的免疫细胞类型、炎症因子、补体系统及其相关信号通路的参与机制，并探讨了靶向免疫通路的治疗新策略，为ADPKD临床治疗带来了新的启发。

1、巨噬细胞极性改变与囊肿生长密切相关

ADPKD早期即出现肾间质免疫细胞浸润，其中以巨噬细胞为主。文章总结发现，M1型巨噬细胞通过TNF-α、IL-1β等促炎因子激活ADPKD囊肿衬里上皮细胞（CLEC）增殖；而M2型巨噬细胞则在晚期促进纤维化进程。肾小管上皮细胞损伤后释放的DAMPs可激活PRR信号通路，进而诱导巨噬细胞活化，构建慢性炎症微环境，促进囊肿持续扩大。

图1 巨噬细胞在ADPKD发病机制中的作用（原文中Figure 1）

肾脏中的巨噬细胞来源于循环中的单核细胞和组织常驻的巨噬细胞。趋化因子（如MCP-1）招募巨噬细胞至受损组织，引导其向两种表型分化：M1型和M2型。巨噬细胞的浸润促进了囊性肾小管上皮细胞（CLEC）的增殖，并推动多囊肾病（PKD）的进展。

2、炎症因子驱动的“囊-免疫”正反馈环

该综述特别强调了ADPKD中炎症因子（如MCP-1、MIF、TNF-α）的关键作用：

MCP-1可招募单核-巨噬细胞，促进其向M2极化，并与GFR下降和肾体积增大密切相关；

MIF促进CLEC增殖和葡萄糖代谢重编程，同时也招募巨噬细胞并通过CD74受体加剧炎症反应；

TNF-α不仅引发免疫细胞浸润，还可通过Akt/mTOR和ERK通路直接刺激囊肿细胞分裂。

这些炎症因子与CLEC之间构成正反馈环，驱动囊肿持续增殖，形成“慢性炎症-代谢失衡-囊肿扩张”的恶性循环。

图2 ADPKD中的炎性趋化因子和细胞因子（原文中Figure 3）

CLECs和巨噬细胞分泌的MCP-1可介导巨噬细胞的募集。MIF可通过激活ERK、mTOR和Rb/E2F通路促进巨噬细胞的募集和CLEC的增殖。MIF还可诱导肾小管上皮细胞表达TNF-α，形成一种正反馈回路，助推ADPKD的进展。TNF-α通过Akt/mTOR和ERK/MAPK/Cdk2通路调控CLEC的增殖。多种白细胞介素如IL-1β、IL-2、IL-6和IL-8也在囊肿形成及疾病进展中发挥关键作用。在PKD早期，NOX4表达上调，与线粒体功能异常和氧化应激相关。

3、补体系统异常激活是新兴研究热点

文章指出，补体系统，尤其是替代途径（alternative pathway），在ADPKD中被异常激活。研究者团队在前期研究中发现，C3和CFB在囊肿上皮细胞中表达显著上调。使用替代途径抑制剂迷迭香酸（RMA）可显著抑制囊肿形成，提示补体途径可能是ADPKD治疗的潜在新靶点。

图3 ADPKD中活化的补体系统（原文中Figure 4）

补体系统，尤其是替代途径在ADPKD发病机制中起重要作用。在ADPKD患者中，C3显著激活，因子B（factor B）和C9的表达水平升高。

4、炎症相关信号通路贯穿疾病全过程

NF-κB通路作为促炎核心通路，在ADPKD中被显著激活，并调控多种细胞因子的转录；

JAK-STAT通路在CLEC中参与细胞增殖、免疫激活及巨噬细胞极化；

Nrf2通路因其抗氧化与抗炎作用，在ADPKD后期被抑制，其激活可改善肾功能并减缓病情进展。

图4 ADPKD中的炎症信号通路（原文中Figure 5）

在ADPKD中，NF-κB显著活化，驱动如TNF-α、IL-1、CCL2/3/4、MCP-1和C3等促炎因子和趋化因子的转录。多囊蛋白1（PC1）可激活PKCα介导的NF-κB信号通路。SMYD2负责激活STAT3和NF-κB的p65亚基。JAK/STAT通路在ADPKD中促进囊肿上皮细胞的增殖及免疫反应。PC1的C端尾（PC1-CTT）增强STAT1、STAT3和STAT6的活性，并通过JAK2/STAT1轴调控补体因子B（CFB）表达。KEAP1是Nrf2的主要负调控因子，通过与Nrf2结合促进其泛素化并由蛋白酶体降解。GSK3β通过磷酸化Nrf2加强其降解，进一步抑制其信号传导。

5、补体系统异常激活是新兴研究热点

该综述全面梳理了当前针对ADPKD免疫微环境的多种潜在治疗策略，包括：

早期干预：雷公藤酯（triptolide）、白藜芦醇（resveratrol），通过抑制NF-κB、STAT3等通路，延缓囊肿形成；

中期干预：使用TNF-α抑制剂（如Etanercept）、S1P通路抑制剂（如FTY720）、补体抑制剂（如RMA）；

晚期干预：靶向巨噬细胞耗竭、免疫检查点（如PD-1/CTLA-4）联合抑制等策略，以改善晚期ADPKD炎症环境。

图5 常染色体显性多囊肾病中的免疫细胞（原文中Figure 2）

6、ADPKD中的免疫细胞及治疗策略

活化的CD8⁺ T细胞释放干扰素-γ（IFN-γ），促进巨噬细胞向促炎性表型（M1型）极化。M1型促炎性巨噬细胞分泌细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α），从而促进囊性上皮细胞（CLECs）的增殖。CLECs会分泌乳酸，进一步刺激巨噬细胞向促纤维化表型（M2型）转化。此外，活化的CD4⁺ T细胞也促进巨噬细胞向M2型极化。M2型巨噬细胞高表达精氨酸酶1（ARG1），可促进囊肿增大。M2型巨噬细胞分泌多种促纤维化细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）、血小板源性生长因子（PDGF）和类胰岛素生长因子（IGF），刺激成纤维细胞和肌成纤维细胞的活化，进而促进肾脏纤维化的进展。肥大细胞释放胰凝乳蛋白酶（chymase），可将血管紧张素I（Ang I）转化为血管紧张素II（Ang II），而Ang II可促进肾组织损伤及纤维化的发展。

7、总结

本综述强调，ADPKD不仅仅是结构突变引起的囊肿疾病，更是一个由免疫-炎症-代谢共同作用的系统性疾病。深入理解ADPKD中免疫微环境的构建过程，不仅有助于揭示疾病机制，也为开发精准、阶段性干预手段提供理论基础。未来，靶向炎症、补体和免疫检查点的治疗策略，有望成为ADPKD干预的新突破口。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225001837

引用这篇文章：

Xue C, Li X, Zhou C, et al. Immune microenvironment in autosomal dominant polycystic kidney disease. Genes Dis. In press.