Circulation：华东师范大学李洪林等揭示了高血压治疗新靶点

RhoA（Ras同源家族成员A）信号通路在调节血管平滑肌细胞（VSMCs）功能和血压稳态方面起着关键作用。目前RhoA信号通路的抑制剂在高血压治疗中受到限制，疗效差，特异性不足，发育困难。

2025年6月16日，华东师范大学李洪林、李诗良、华东理工大学王蕊共同通讯在Circulation在线发表题为“Inactivation of RhoA for Hypertension Treatment Through the TRPV4–RhoA–RhoGDI1 Axis”的研究论文，该研究发现通过TRPV4-RhoA-RoGDI1轴可以灭活RhoA治疗高血压。这项研究揭示了一种针对TRPV4-RhoA-RoGDI1轴的RhoA信号抑制的新模式，为未来的抗高血压药物开发提供了新的见解，并提出了针对具有挑战性的Rho GTP酶的创新策略。

高血压是一个全球性的健康挑战，与中风、心肌梗死、心力衰竭和慢性肾病等严重疾病有着错综复杂的联系。在美国，高血压的患病率达到了惊人的47%，在欧洲飙升至惊人的55%。尽管有多种一线抗高血压药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、AT1（血管紧张素II 1型）受体阻滞剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂，10%至15%的高血压患者表现出顽固性高血压，0.5%被归类为难治性。这凸显了在现有治疗之外开发新型抗高血压药物的迫切需要。高血压的病理生理学涉及主要由血管收缩增强和动脉重塑诱导的血管狭窄引起的血管阻力增加。血管平滑肌细胞（VSMCs）是血管壁的关键组成部分，积极参与这些过程。血管张力的调节是急性直径适应的基础，依赖于VSMCs的主动收缩。同时，血管结构对慢性血流动力学变化的适应归因于VSMCs显著的可塑性和表型分化能力。

RhoA（Ras同源家族成员A）是一种在VSMCs中大量表达的小GTP酶，在调节收缩、增殖、迁移、去分化和表型转变等各种功能中起着关键作用。它的主要相互作用，特别是与Rho相关蛋白激酶（ROCK）的相互作用，介导了RhoA的大部分功能。作为一种分子开关，RhoA在活跃的GTP结合状态和不活跃的GDP结合状态之间循环，并受到经典调节剂的精细调节，包括鸟嘌呤核苷酸交换因子(RhoGEFs)、Rho GTP酶激活蛋白(RhoGAPs)和鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂(RhoGDIs)。其中，RhoGDIs作为RhoA GTP酶的主要负调节因子，RhoGDI1是Rho gdis家族中最丰富、表达最广泛的成员。通过其N-末端与RhoA的开关I和开关II结构域的结合，RhoGDI1这种战略性的隔离确保只有一小部分RhoA在膜中保持活性。

高血压中TRPV4–RhoA–RhoGDI1轴的示意图（图源自Circulation）

调节Rho GTP酶的非常规机制正在出现，包括翻译后修饰和特定蛋白质复合物的形成。最近的研究已经确定TRPV4(瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员4)，一种非选择性钙渗透阳离子通道，是RhoA的一种新的结合伴侣。TRPV4的N-末端锚蛋白重复域(ARD)与细胞膜上的GDP结合的RhoA特异性相互作用，阻止RhoA的激活并破坏TRPV4通道的开放。人类TRPV4–RhoA复合物在无配体、拮抗剂结合闭合和激动剂结合开放状态下的高分辨率冷冻电子显微镜(EM)结构为RhoA和TRPV4之间的结构复杂性提供了更深入的见解。然而，TRPV4-RhoA和RhoGDI1-RhoA复合物在血管稳态和高血压发展中的功能意义仍不清楚。

在这项研究中，研究人员通过基于TRPV4抑制的虚拟筛选和随后的验证，确定了一种天然产物AH001，((R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇)。研究人员展示了TRPV4 AH001–RhoA复合体的高分辨率晶体结构。利用定点突变，阐明了AH001结合的TRPV4和RhoA之间的相互作用。此外，在强大的体外和体内证据的支持下，AH001通过靶向TRPV4–RhoA–RhoGDI1轴成为RhoA信号通路的有效抑制剂。这种双重抑制也使其成为改善VSMC体内平衡和缓解高血压的有效候选药物。总之，AH001是一种新的RhoA信号抑制剂。该研究提供了一种针对TRPV4–RhoA–RhoGDI1轴的RhoA信号抑制的非典型模式，它作为一种新的高血压治疗方法来调节VSMCs。与直接针对RhoA的策略不同，这种方法理论上减轻了更广泛抑制的风险。

参考信息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.071884