Adv Sci：华中科技大学刘博等团队合作研究揭示了APA相关基因变异在NSCLC风险中的独特作用

新兴证据强调了选择性多聚腺苷酸化 (APA) 在基因转录后调控中的关键作用，而 APA 相关基因变异 (apaQTL) 与多种疾病密切相关。然而，APA 的基因调控及其在非小细胞肺癌 (NSCLC) 风险中的作用尚未得到深入研究。

2025 年 4 月 26 日，华中科技大学同济医学院附属同济医院刘博、袁响林和武汉大学公共卫生学院田剑波共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”的研究论文。该研究利用来自癌症基因组图谱 (The Cancer Genome Atlas) 的基因型和 APA 数据，在 NSCLC 样本中确定了基因变异与 APA 之间的关联。

已鉴定的 apaQTL 与 eQTL 不同，并且优先富集功能相关特征，包括 poly(A) 基序、APA 相关的 RBP 结合位点、功能元件以及已知的 NSCLC 风险位点。此外，与 apaQTL 相关的基因广泛参与癌症相关的生物学过程。值得注意的是，apaQTL 变异与传统 GWAS 衍生的 PRS 整合已被证明可作为 NSCLC 的潜在筛查工具。通过整合大规模人群和生物学实验，鉴定出LYRM4基因中一个功能性apaQTL变异rs9606。rs9606通过与NUDT21等位基因特异性相互作用，诱导LYRM4异常的APA过程，从而导致致癌基因LYRM4表达增加，最终增加NSCLC风险。本研究揭示了APA相关基因变异在NSCLC风险中的独特作用，为NSCLC病因学及临床干预提供重要线索和潜在靶点。

肺癌仍然是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因，严重威胁着人类健康。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，占肺癌总数的85%。众所周知，除了环境风险因素（例如吸烟）外，基因变异也会增加NSCLC的风险。全基因组关联研究（GWAS）已发现许多与NSCLC风险相关的基因变异，但识别致病变异并阐明其功能机制仍然是一项持续的挑战，因为GWAS数据无法直接揭示基因变异的致病原因。迄今为止，大多数关于揭示基因变异影响信使RNA丰度（表达数量性状位点，eQTL）机制的研究，以及其他超出mRNA表达遗传控制的调控机制的研究仍未得到充分探索。

一种未被充分探索的机制是替代性多聚腺苷酸化（APA）。据估计，近70%的人类基因中有多个多聚腺苷酸化位点发生APA。 APA 利用不同的 poly(A) 位点，产生具有不同 3′ 非翻译区 (UTR) 长度的转录本。由于 3′UTR 包含 RNA 结合蛋白 (RBP) 和 miRNA 的调控元件，APA 可以通过改变 mRNA 稳定性、翻译效率或蛋白质的细胞定位来调控基因表达。已证实 APA 在癌症中存在显著的失调。异常 APA 导致 3′UTR 缩短是多种癌症的共同特征，并导致致癌基因和抑癌基因的失调。此外，关键 APA 调控因子（例如 NUDT21、PCF11）的表达改变常常会导致 APA 发生整体偏移，并破坏与癌症相关的生物学过程，包括细胞周期、凋亡和增殖。尽管有这些观察结果，我们对诱导异常 APA 的潜在机制的了解仍然有限。

值得注意的是，越来越多的研究已经建立了遗传变异与 APA 调控之间的功能联系。影响APA过程的基因变异与癌症等疾病相关。例如，rs78378222基因变异改变了TP53的多聚腺苷酸化信号，导致TP53 mRNA的3′端加工受损，进一步促进肿瘤发生。同样，DNM1L 3′UTR位点的rs1020670可以促进异常的APA并缩短DNM1L的3′UTR，从而稳定DNM1L mRNA并上调其表达，进一步增加结直肠癌风险。最近的一项研究发现了约40万个与APA相关的基因变异，这些变异对人类疾病的分子机制做出了重要贡献。这些发现凸显了APA基因调控作为疾病风险分子机制的重要性。然而，迄今为止，在非小细胞肺癌（NSCLC）中进行的大规模apaQTL研究很少，APA基因调控机制及其与NSCLC风险的关联尚未得到系统研究。

为了填补这一空白，我们整合了TCGA的基因型和APA表型数据，系统地研究了非小细胞肺癌（NSCLC）组织中APA的遗传调控。我们鉴定了117 161个与APA相关的显著遗传变异（apaQTL变异）和2037个apaQTL相关基因。然后，我们全面表征了这些apaQTL的功能特性以及相应的靶基因。此外，我们利用来自13 835例非小细胞肺癌患者和13 835例对照的全基因组测序基因型数据来评估apaQTL对非小细胞肺癌风险的影响。我们利用apaQTL变异和已知的非小细胞肺癌风险变异生成了PRS评分，并评估了其在多个队列中预测非小细胞肺癌风险的效用和有效性。通过整合大规模人群和生物学实验，我们自信地鉴定出LYRM4基因中一个功能性apaQTL变异rs9606，该变异通过APA的基因调控导致NSCLC风险增加。总而言之，我们的研究成果推进了我们对基因变异与NSCLC风险关联分子机制的理解，并为寻找新的治疗靶点提供了宝贵的资源。

图1（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008