童广安 | 重症肌无力：临床诊疗困局与突破

论坛导读：重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头疾病，重症肌无力的诊疗已进入靶向治疗时代，新型生物制剂和个体化策略显著改善了患者预后。未来研究方向包括进一步阐明病理机制、降低治疗成本及提高治疗可及性。临床实践中需结合患者特征选择最优方案，同时关注长期生活质量与并发症管理。

重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是一种由自身抗体介导的神经肌肉接头疾病，虽然近年来诊疗取得了显著进展，但仍面临诸多困局与挑战，涉及诊断、治疗、患者管理及基础研究等多个层面。

1. 诊断挑战

血清阴性MG的漏诊与误诊：约10%-15%的全身型MG患者血清抗体检测（AChR、MuSK、LRP4等）为阴性，称为“血清阴性MG”，其诊断依赖电生理（如SFEMG）和临床评估，但基层医院缺乏相关技术，易误诊为功能性或精神性疾病。

早期诊断困难：眼肌型MG（仅眼肌受累）易被忽视，约50%可能在2年内进展为全身型，但缺乏预测标志物指导早期干预。

鉴别诊断的复杂性：MG需与Lambert-Eaton综合征、先天性肌无力综合征、甲状腺相关眼病等鉴别，尤其在抗体阴性或非典型病例中，诊断耗时较长。

2. 治疗困局

难治性MG的定义与治疗困境：约10%-20%的MG患者对常规免疫抑制治疗（激素、硫唑嘌呤等）反应不佳，称为“难治性MG”，其机制可能与抗体异质性（如IgG4亚型）、补体旁路激活或T细胞介导的免疫逃逸相关，目前缺乏统一治疗标准。

药物副作用与长期管理矛盾：长期使用激素导致代谢综合征、骨质疏松等并发症；传统免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）的肝肾毒性限制其应用。新型生物制剂（如FcRn抑制剂、补体抑制剂）虽安全性较好，但长期使用可能增加感染风险（尤其是机会性感染），且成本高昂。

治疗目标不明确：目前缺乏国际统一的治疗终点标准，部分患者达到“最小临床表现”（MMS）后仍存在复发风险，而过度治疗可能增加副作用。

胸腺切除术的争议：非胸腺瘤AChR阳性患者的手术时机（早发性vs晚发性）、手术方式（机器人vs开放）及远期疗效仍需更多循证证据支持。

近年来在诊断和治疗领域取得了显著进展艾加莫德的问世标志着MG治疗进入“精准快效”时代，而中西医结合为减少药物副作用和改善长期预后提供了新思路。未来需进一步探索生物制剂与中药的协同机制，并通过真实世界研究优化联合治疗方案，最终实现MG的全程化管理与个体化治愈。

3. 诊断新进展

新型抗体检测：除了传统的抗乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）和抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（MuSK-Ab）外，新发现的抗体如抗LRP4抗体、抗Agrin抗体等，进一步细分了MG亚型，为个体化治疗提供依据。

细胞-Based Assay（CBA）技术：显著提高了抗体检测的灵敏度和特异性，尤其对血清阴性MG的诊断有帮助。

电生理技术优化：单纤维肌电图（SFEMG）和重复神经电刺激（RNS）的自动化分析系统提高了诊断效率和准确性。

影像学辅助诊断：胸腺瘤或胸腺增生的筛查中，低剂量CT和MRI的应用减少辐射暴露，同时提高检出率。

4. 治疗新进展

靶向生物制剂

FcRn抑制剂：艾加莫德（Efgartigimod）的临床应用

艾加莫德是全球首个获批的FcRn（新生儿Fc受体）抑制剂，2021年获FDA批准用于抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）治疗，标志着MG治疗进入靶向免疫调节新时代。

FcRn是调控IgG抗体代谢的关键分子。艾加莫德通过高亲和力结合FcRn，阻断IgG抗体与FcRn的再循环过程，加速IgG（包括致病性自身抗体）的溶酶体降解，从而快速降低血清IgG水平（约50%-75%），减轻神经肌肉接头损伤，尤其适用于难治性MG。

补体抑制剂：Ravulizumab（长效C5抑制剂）和Zilucoplan（C5小分子抑制剂）显著降低补体介导的神经肌肉接头破坏。

CD20/CD19抑制剂：利妥昔单抗（Rituximab）对MuSK抗体阳性MG效果显著；新一代药物如Ocrelizumab和Inebilizumab正在研究中。

IL-6受体抑制剂：如Tocilizumab，通过阻断炎症通路减少抗体产生。

个体化治疗策略

抗体分型导向治疗：

AChR阳性患者：优先考虑补体抑制剂或FcRn抑制剂。

MuSK阳性患者：利妥昔单抗或传统免疫抑制剂更有效。

胸腺切除术适应症扩展：早期胸腺切除（发病后3年内）被证实对非胸腺瘤AChR阳性MG患者长期预后有益。

新型免疫调节疗法

CAR-T细胞疗法：针对B细胞表面抗原的CAR-T疗法在早期研究中显示出潜力。

干细胞移植：自体造血干细胞移植（HSCT）在难治性MG中探索性应用。

5. 中西医结合治疗探索

近年来，中医药在MG辅助治疗中的价值逐渐受到关注，尤其在改善症状、减少西药副作用及调节免疫平衡方面展现潜力。

中医理论框架

MG属中医“痿证”“睑废”范畴，核心病机为脾肾亏虚、气血不足，兼夹湿热或痰瘀。治则：以“补脾益肾、升阳举陷”为主，辅以清热化湿或活血通络。

中西医结合策略

• 减毒增效：中药（如黄芪制剂）联合激素/免疫抑制剂，可减少激素用量及骨质疏松、感染风险。中药可作为激素减量阶段的辅助治疗，但需避免与免疫抑制剂发生肝酶相互作用。

• 症状管理：针灸（取穴足三里、脾俞、肾俞等）或电针刺激改善眼睑下垂、吞咽困难。

6. 总结与未来方向

未满足需求：部分患者对现有治疗反应不佳，需探索新靶点（如BAFF/APRIL通路、T细胞共刺激分子）。

精准医学趋势：结合基因组学、蛋白质组学和人工智能预测治疗反应，优化个体化方案。

中西医结合机制研究：利用多组学技术解析中药复方调控免疫微环境的分子靶点；开发中药活性成分的标准化提取物。

综上所述，以艾加莫德为代表的FcRn抑制剂革新了MG的短期快速控制策略，而中西医结合为长期管理提供了减毒增效的可能。未来需进一步通过循证医学验证中医药疗效，同时探索生物制剂与中药的协同作用，最终形成“精准靶向治疗+个体化整体调节”的诊疗模式。