秦叔逵教授谈多治疗方案“联合+”模式如何重塑肝癌治疗格局

医悦汇：您在今年的BOC/BOA大会上评述了肝癌免疫治疗的研究进展。请问双免疫疗法在肝细胞癌治疗中的作用机制是什么？与单药的免疫治疗相比，双免联合治疗的优势体现在哪里？

秦叔逵教授：众所周知，肝脏是机体的一个免疫特惠器官，在正常生理情况下，它可以通过特殊的细胞（如肝窦内皮细胞），保护自身免受病原微生物等病理因素的不利影响。然而，在肿瘤的发生、发展过程中，这种免疫特惠性可能会导致肝癌的发生、发展，甚至免疫播散，也就是所谓的免疫逃逸。因此，肝癌的免疫微环境非常特殊，在正常生理状态下就存在一定的免疫抑制状况，而在病理状态下，这种情况会对治疗产生不利影响。虽然单药免疫治疗（比如已上市的抗PD-1/PD-L1单抗等）在一定程度上有效安全，但是不足以克服肝癌的免疫抑制微环境。

因此，我们提倡采用免疫联合治疗策略。目前，免疫治疗联合血管靶向治疗（如抗PD-1/PD-L1单抗联合大分子的贝伐珠单抗、联合小分子的阿帕替尼或安罗替尼）以及免疫联合含奥沙利铂系统化疗的研究已纷纷获得成功，或者正在积极开展。而双免疫检查点抑制剂联合治疗，即抗PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗备受关注。

一般来说，CTLA-4单抗主要在抗原呈递的早期阶段发挥重要作用，同时也能作用于T细胞表面的CTLA-4受体，对记忆T细胞及长期免疫效应产生辅助作用。因此，它虽然主要在早期阶段发挥主导作用，但在整个免疫过程中都发挥了一定作用。而PD-1/PD-L1单抗，则主要在效应阶段发挥作用，尤其是在对肿瘤细胞的杀伤过程中有决定性价值。因此：将这两种药物合理地联合使用时，可以相辅相成，全面提高免疫细胞对肿瘤的杀伤能力。

现如今，国内、外都在积极开展双免相关临床研究。在其他肿瘤（比如恶性黑色素瘤）中，双免疫治疗已经取得了优异的效果，这一策略启迪我们去应用于肝癌治疗。例如，前两年报道的HIMALAYA研究，就将抗PD-L1单抗（度伐利尤单抗）与一次高剂量的CTLA-4单抗（曲美木单抗）联合使用，即特定的STRIDE方案，其中曲美木单抗的剂量较大，300 mg/次。该研究也已经取得了阳性结果，我是该研究的全球科学指导委员会（SC）成员及亚太地区的主要研究者（leading PI）。当时，中国团队在全球研究中入组的样本量相对较少，但是后来我们通过桥接试验进行了补充，并且获得了预期的阳性结果，今年上半年申办方已将所有相关数据提交给国家药监局，等待审查批准。可以说，HIMALAYA研究在安全性和有效性方面都表现出色。

另外，几乎同时开展的CheckMate 9DW研究，将PD-1单抗（纳武利尤单抗）与CTLA-4单抗（伊匹木单抗）联合，即O+Y方案用于肝癌治疗，同样也取得成功，显著提高了客观有效率和生存获益。在中期分析中，受试者的中位总生存期（mOS）就达到了23.7个月。正是基于该研究的优势数据，国家药监局已经批准了O+Y方案在中国上市。

综上所述，双免治疗已为肝癌治疗策略、格局和结局带来了重大突破，显著提高了全面疗效，包括客观有效率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，肝癌复杂难治，预后恶劣，未来仅靠双免治疗也仍然不够。目前，我们正在探索双免联合含奥沙利铂的系统化疗和靶向治疗，即“靶免化”三联方案。在这方面，国内民族制药企业积极发力，进步很快。

例如，艾托组合抗体就是由同一株细胞产生的两种单抗，即抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗，有机地组合，尤其是在抗体结构和比例上进行了优化改进，提高疗效，降低毒性。由樊嘉院士和本人牵头组织的随机对照、成组析因设计的全国多中心ll期研究已经取得了良好的结果，正在顺利地开展关键性的注册llI期临床试验，值得期待。如今，肝细胞癌的治疗已经进入以免疫为主的新时代，其中双免为基础的联合治疗必将成为主流方案，彻底改变整个临床实践。