【Blood】IPSS-M和性别相关体细胞突变可预测LR-MDS对ESA治疗的反应

较低危MDS

骨髓增生异常综合征（MDS）是一种源于克隆性造血干细胞和祖细胞的髓系肿瘤，以外周血细胞减少症为特征，尤其是贫血。较低危MDS（LR-MDS）患者的治疗通常以ESA为基础，但约40%的预期ESA反应者对治疗无反应。尽管分子特征已纳入MDS的分类和预后评估中，但其在预测红细胞生成刺激剂（ESA）反应方面的作用尚不清楚，尤其是在LR-MDS中，缺乏特定的预测生物标志物。

因此欧洲学者开展研究，调查了与LR-MDS中ESA治疗反应相关的遗传标志物，并建立预后模型ESA-PSS-M，近日发表于《Blood》。该研究首次表明整合IPSS-M评分和性别特异性突变可以表征红细胞生成缺陷，并指导贫血LR-MDS患者的一线治疗选择

研究方法

研究目的：评估IPSS-M风险评分和体细胞突变在预测LR-MDS患者对ESA治疗反应中的作用；结合IPSS-M评分与已知的ESA反应预测因素（如血清EPO水平和输血依赖性），以改进当前的预测模型，并探索性别特异性突变是否与ESA反应相关。

患者数据：研究纳入来自欧洲14个中心的535名LR-MDS（IPSS-R 评分≤4.0）患者（学习队列）和223名外部验证队列患者。

分子评估：使用靶向二代测序（t-NGS）计算IPSS-M评分，并分析体细胞突变与ESA反应之间的关系。

统计分析：采用Mann-Whitney/Wilcoxon/Kruskal-Wallis检验、卡方检验和Fisher精确检验等方法进行统计分析。多变量分析使用逻辑回归模型，通过ROC曲线评估ESA反应的预测能力。

研究结果

ESA反应：整体ESA反应率为59.4%，反应持续时间为24个月。

IPSS-M评分与ESA反应：多变量分析发现，IPSS-M评分与ESA反应呈负相关（OR=0.582，p=0.0004）。IPSS-M评分≥0的患者ESA反应率显著低于IPSS-M评分<0的患者（45.3% vs 61.7%，p=0.0048）。

性别特异性突变：尽管IPSS-M评分有影响，但没有任何一个单一突变基因与ESA反应相关。然而当按性别对病例进行分层时，发现在男性LR-MDS患者中，ASXL1(42%)、BCOR(14.3%) 或STAG2(31.6%) 突变患者的ESA 反应率低于其野生型（分别为62%、50%和59.5%）；ASXL1突变(p=0.034) 的 RR 显著较差，BCOR突变(p=0.058) 和STAG2突变(p=0.057)的 RR 接近显著。而对于女性LR-MDS，SF3B1突变或 TET2野生型 LR-MDS患者的RR（分别为53.4%和57%）低于SF3B1野生型(66.2%，p=0.051) 和 TET2突变患者(68.6%，p=0.035)。

新预测模型（ESA-PSS-M）：基于IPSS-M评分、血清EPO水平和输血依赖性（TD），开发了一个新的分子预测评分系统（ESA-PSS-M；-0.05×[血清EPO U/L]-4.5×[IPSS-M评分]-5×[输血依赖，是=1，否=0]），其AUC为0.71，特异性为76%，敏感性为57%。该模型在外部验证队列中表现出良好的预测能力（AUC=0.80，敏感性=72.5%，特异性=77.7%）。

总结

分子特征的重要性：IPSS-M风险评分和性别特异性突变（如STAG2）可以显著改善LR-MDS患者对ESA治疗反应的预测能力。

临床应用：该研究结果支持在LR-MDS患者的初始治疗选择中整合分子评估和性别因素，以指导选择ESA治疗还是替代方案（如罗特西普）。

参考文献

Blood . 2025 Jun 25:blood.2024027540. doi: 10.1182/blood.2024027540.