重磅突破！土茯苓减轻顺铂诱发的小鼠急性肾损伤，为急性肾损伤治疗带来新曙光

急性肾损伤（AKI）作为一种常见的临床综合征，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率，对患者的健康构成了严重威胁。其发病机制复杂多样，涉及炎症反应、氧化应激以及细胞凋亡等多种病理生理过程。目前，临床上对于 AKI 的治疗手段有限，传统的治疗方法如补液、利尿等往往只能起到缓解症状的作用，难以从根本上改善肾功能，因此迫切需要寻找新的治疗方法和药物。

中药在治疗肾脏疾病方面具有悠久的历史和丰富的经验，其中许多成分被证实具有保护肾脏的作用。土茯苓（Smilax glabra Roxb, TFL）作为传统解毒中药，记载于《本草纲目》，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多重药理活性。近期，一项研究首次揭示了TFL通过Nrf2/HO-1通路缓解顺铂AKI的分子机制。

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TFL 对 AKI 小鼠和 HK2 细胞的保护作用

在研究 TFL 对 AKI 的影响过程中，研究人员首先建立了 AKI 小鼠模型和 HK2 细胞损伤模型，以模拟临床 AKI 的病理状态。研究发现，TFL 对 AKI 小鼠和 HK2 细胞均具有显著的保护作用。

在 AKI 小鼠模型中，给予 TFL 治疗后，小鼠的血清肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平明显降低。这两项指标是衡量肾功能的重要指标，其水平的降低表明 TFL 能够改善肾功能，减轻肾脏损伤。此外，TFL 还能够改善小鼠肾脏组织的病理形态，减轻肾脏组织的炎症反应和细胞凋亡现象。

在 HK2 细胞损伤模型中，TFL 的保护作用同样得到了体现。研究发现，TFL 可以提高细胞的存活率，降低细胞的凋亡率，并且能够减轻细胞内的氧化应激损伤。这些结果表明，TFL 不仅在体内动物模型中具有保护肾脏的作用，同时在体外细胞模型中也能够发挥对肾脏细胞的保护作用。

图2 TFL 对 AKI 小鼠和 HK2 细胞的保护作用

TFL 对 HK2 细胞线粒体的保护作用

线粒体作为细胞内的能量工厂，在维持细胞正常生理功能和调节细胞凋亡过程中发挥着关键作用。线粒体功能障碍常常与细胞损伤和死亡密切相关。

实验结果显示，TFL 能够维持 HK2 细胞线粒体的膜电位稳定，这对于线粒体的正常生理功能至关重要。稳定的线粒体膜电位可以保证线粒体的能量合成和释放过程正常进行，同时也有助于防止细胞色素 C 等凋亡相关因子从线粒体释放，从而抑制细胞凋亡的发生。此外，TFL 还能够提高线粒体的呼吸控制率（RCR），表明其可以增强线粒体的能量代谢功能，为细胞提供更多的能量支持，以抵御损伤因素的攻击。同时，TFL 还能够降低线粒体内的活性氧（ROS）水平，ROS 是线粒体在能量代谢过程中产生的一种副产物，过量的 ROS 会导致氧化应激损伤，进而损害线粒体结构和功能，TFL 对 ROS 的调控作用有助于减轻线粒体的氧化损伤，进一步维护线粒体的完整性和稳定性。

图3 TFL 对 HK2 细胞线粒体的保护作用

TFL 对 AKI 小鼠线粒体的保护作用

在 AKI 小鼠模型中，研究人员同样观察到 TFL 对肾脏组织线粒体具有显著的保护作用。通过对肾脏组织线粒体的形态学观察发现，TFL 能够减轻线粒体的肿胀、嵴模糊和断裂等损伤表现，使其形态更加接近正常状态。在功能方面，TFL 可以提高肾脏组织线粒体的呼吸功能，增强线粒体的能量合成能力，从而为肾脏组织的修复和再生提供能量支持。同时，TFL 还能够降低肾脏组织线粒体中 ROS 的生成，减少氧化应激损伤对线粒体的破坏，维持线粒体的正常生理功能，这对于改善 AKI 小鼠的肾功能具有重要意义，进一步揭示了 TFL 对肾脏的保护作用与线粒体功能的保护密切相关。

图4 TFL 对 AKI 小鼠线粒体的保护作用

TFL 可激活 HK2 细胞中的 Nrf2/HO-1 通路

Nrf2/HO-1 信号通路在细胞的抗氧化应激和维持细胞稳态过程中发挥着核心作用。在本研究中，研究人员发现 TFL 能够显著激活 HK2 细胞中的 Nrf2/HO-1 通路。具体表现为，TFL 处理后，细胞内 Nrf2 蛋白的表达水平明显升高，并且 Nrf2 蛋白从细胞质向细胞核的转位增加。Nrf2 进入细胞核后能够结合到抗氧化反应元件（ARE）上，从而促进 HO-1 等抗氧化相关基因的表达。HO-1 是一种具有强大抗氧化能力的酶，其表达的增加可以增强细胞的抗氧化防御能力，减轻氧化应激损伤。实验结果也证实，TFL 处理后 HK2 细胞内 HO-1 的蛋白表达水平显著提高，这表明 TFL 通过激活 Nrf2/HO-1 通路，提高了细胞的抗氧化能力，从而在应对损伤因素时能够更好地保护细胞免受氧化应激的损害，为 TFL 对 HK2 细胞的保护作用提供了重要的分子机制解释。

图5 TFL 可激活 HK2 细胞中的 Nrf2/HO-1 通路

TFL 可激活 AKI 小鼠的 Nrf2/HO-1 通路

在 AKI 小鼠模型中，研究人员进一步观察到 TFL 对 Nrf2/HO-1 通路的激活作用。实验发现，TFL 治疗后，AKI 小鼠肾脏组织中 Nrf2 蛋白的表达水平显著上调，并且其核转位明显增加，这与在 HK2 细胞中的观察结果一致。同时，HO-1 的蛋白表达水平也呈现出显著的上升趋势。这一通路的激活可以增强肾脏组织的抗氧化应激能力，减轻氧化应激引起的肾脏损伤，促进肾脏组织的修复和功能恢复。这表明 TFL 对 AKI 的保护作用在体内也与 Nrf2/HO-1 通路的激活密切相关，进一步验证了该通路在 TFL 发挥肾脏保护作用过程中的关键地位，为深入研究 TFL 的作用机制提供了有力证据。

图6 TFL 可激活 AKI 小鼠的 Nrf2/HO-1 通路

ML385 的反向验证效应

ML385 是一种特异性 Nrf2 抑制剂，为了进一步验证 TFL 对 Nrf2/HO-1 通路的激活作用是否是其发挥肾脏保护作用的关键机制，研究人员在实验中引入了 ML385 进行反向验证。

在 HK2 细胞实验中，当联合使用 ML385 和 TFL 时，ML385 能够显著抑制 TFL 诱导的 Nrf2 蛋白表达和核转位，同时 HO-1 的蛋白表达水平也明显降低。更为重要的是，ML385 的加入显著削弱了 TFL 对 HK2 细胞的保护作用，包括细胞存活率的降低、凋亡率的升高以及细胞内氧化应激损伤的加重等。这表明 Nrf2/HO-1 通路的激活对于 TFL 发挥对 HK2 细胞的保护作用具有至关重要的作用，若该通路被抑制，则 TFL 的保护效果会大打折扣。

在 AKI 小鼠实验中，类似的结果也得到了体现。ML385 的联合应用降低了 TFL 对小鼠肾脏组织中 Nrf2 和 HO-1 蛋白表达的促进作用，同时加重了小鼠的肾脏损伤，表现为血清 Scr 和 BUN 水平的上升以及肾脏组织病理损伤程度的加剧。这进一步证实了 Nrf2/HO-1 通路在 TFL 对 AKI 小鼠的肾脏保护作用中扮演着关键角色，通过 ML385 的反向验证效应，更加明确了该通路与 TFL 保护作用之间的因果关系，为 TFL 在临床治疗 AKI 中的应用提供了更深入的理论支持，同时也强调了在药物研发和应用过程中对相关信号通路进行精准调控的重要性。

图7 ML385 的反向验证效应

小结

本研究系统地探讨了 TFL 对 AKI 的保护作用及其作用机制，从细胞到动物模型，从线粒体功能保护到 Nrf2/HO-1 通路的激活，再到 ML385 的反向验证，层层深入，揭示了 TFL 在治疗 AKI 方面的巨大潜力。这一研究成果不仅为 AKI 的治疗提供了新的思路和方法，也为中药复方 TFL 的临床应用提供了坚实的科学基础，有望推动中医药在肾脏疾病治疗领域的发展和创新，为广大 AKI 患者带来新的希望。

参考文献：Zhao L, Yue Z, Wang G, Qin J, Ma H, Tang D, Yin G. Smilax glabra roxb. alleviates cisplatin-induced acute kidney injury in mice by activating the Nrf2/HO-1 Signalling Pathway. Phytomedicine. 2025 Apr;139:156550. doi: 10.1016/j.phymed.2025.156550. Epub 2025 Feb 22. PMID: 40043544.