Pulmonology：基因随机化法揭示COPD因果关系

【亮点】

• 基因随机化（Mendelian Randomisation, MR）方法能够克服观察性研究中的混杂因素，实现对慢性阻塞性肺疾病（COPD）因果关系的推断。
• 近期MR研究发现包括俱乐部细胞分泌蛋白-16（CC-16）、肾功能障碍、空气污染、哮喘及抑郁症等为COPD的潜在致病因子。
• MR研究还指出，PM2.5、炎性细胞因子、生长分化因子15（GDF-15）、二十二碳六烯酸（DHA）和睾酮水平与肺功能存在潜在的因果关联。

一、研究概述
近年来，随着基因组学的飞速发展，基于基因随机化方法的因果推断在慢性阻塞性肺疾病（COPD）领域展现出巨大潜力。由陈子正等人撰写的综述论文《Mendelian randomisation studies for causal inference in chronic obstructive pulmonary disease: A narrative review》发表于专业期刊Pulmonology（2025年第31卷第1期），系统梳理了MR方法在COPD因果关系研究中的应用与最新成果。该文基于PubMed文献检索，汇总了有关MR及其在肺功能与COPD研究中应用的关键进展，强调了MR在减少混杂影响、推动疾病机理理解及精准预防策略开发中的价值。

二、研究背景
COPD作为全球主要的慢性呼吸系统疾病，以气流受限为特征，导致严重的健康负担。传统观察性流行病学研究因易受混杂与反向因果影响，往往只能揭示关联而非因果。尤其在COPD病因复杂、环境与遗传因素交织影响下，单纯依靠观察性研究难以确立清晰的致病机制与风险因素。随机对照试验（RCT）虽为因果推断金标准，但受高昂成本、长期随访及伦理限制难以广泛开展。基因随机化法利用遗传变异在个体出生时随机分配的天然“随机化”，将其作为工具变量，实现类似RCT的因果推断，避免混杂因素干扰，从而为COPD研究提供强有力的因果证据支撑。

三、方法简述
MR主要基于三大核心假设：第一，遗传变异与暴露因素显著相关；第二，遗传变异独立于混杂因素；第三，遗传变异仅通过研究暴露影响结局，且不存在其他路径影响疾病。该方法分为单样本MR及双样本MR，后者利用公开的全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，增强样本量和统计效能。研究者通过筛选与暴露相关的单核苷酸多态性（SNPs），作为工具变量以探讨暴露与COPD、肺功能之间的因果性。文章同时介绍了MR数据来源，包括英国生物库、FinnGen及日本生物库等大型基因组数据库，并强调多重敏感性分析（如MR-Egger、加权中值法及MR-PRESSO）用于检验假设稳健性。

四、主要研究结果

1. 肺功能相关因果关系
   MR研究显示，特定血清蛋白标志物（如GDF-15）、免疫细胞数（白细胞及嗜酸性粒细胞）与肺功能指标FEV1、FVC存在显著因果联系。尤以DHA的增加与肺功能减退率下降相关，提示其具备保护作用。此外，PM2.5暴露与肺功能下降呈负相关，表明细颗粒物空气污染为肺功能损伤的因果因素。性激素睾酮亦被证实与肺功能呈正相关。BMI的增加通过多项SNP构建的遗传风险评分与肺功能减退显著相关，且该效应在不同种族（欧洲与亚洲）均有验证。

2. COPD的遗传与环境风险因子
   MR研究确认俱乐部细胞分泌蛋白-16（CC-16）水平特异性与COPD风险呈负相关，提示其具备潜在保护作用。肾功能指标eGFR降低可能是诱发COPD的因果因素。哮喘作为COPD的重要风险病症经MR分析证实其与COPD发病有关。此外，抑郁症则显著提高COPD发生风险，提示精神健康对COPD防治的潜在影响。空气污染（氮氧化物及PM2.5）也被证实为COPD的直接致病因素。微生物组研究揭示肠道-肺轴可能参与COPD发病机理。

3. 相关疾病关联的MR研究
   MR分析显示COPD与结直肠癌、阿尔茨海默病等多种疾病的关联复杂，存在一定的致病联系但具体因果关系尚需深入探索。血清尿酸升高通过MR证实与COPD风险增加正相关。

以下为肺功能MR研究关键数据汇总：

Fig1. COPD及肺功能相关的MR研究趋势图
（图示示意：2014-2025年期间相关研究数量显著增长）

图 2. 本评论的孟德尔随机化内容结构图。

五、讨论与意义
本综述系统总结了MR方法在COPD领域的实际应用及其成果。与传统观察性研究相比，MR克服了多数混杂因子及反向因果带来的偏倚，强化了因果推断能力，尤其适用于难以开展RCT的复杂公共卫生问题。通过MR，研究者识别出多种潜在的COPD致病因子，丰富了疾病预防的靶点及策略选择。此方法促进了对COPD分子机制和环境交互作用的新见解，有望推动精准干预和个性化治疗发展。

然而，MR研究也存在一些局限，如遗传工具变量对暴露因子解释能力有限，效应估计受基因种族差异和样本规模影响较大。当前大部分MR研究聚焦于欧洲人群，亚洲及非洲等种族数据相对匮乏，存在外推性不足的问题。未来研究应加强不同族群的多中心、多源数据整合分析，并结合前瞻性队列及临床试验验证MR推断的临床转化价值。此外，MR分析的规范化报告及敏感性分析方法应用对于保障结果稳健性也至关重要。

六、梅斯编辑：

这篇综述清晰系统地呈现了基因随机化法在COPD因果关系研究中的应用价值和最新进展，是呼吸疾病领域不可多得的理论与实践结合的里程碑式文献。它不仅为研究者提供了MR的理论框架，还详细介绍了关键风险因子的因果关系，有助于推动COPD的精准预防和治疗策略制定。未来，建议加强跨种族数据共享及多组学联合应用，进一步探索复杂疾病的遗传-环境交互机制。此外，将MR与RCT及临床队列研究相结合，验证因果推断结果，将更有助于指导临床实践。

七、参考文献

1. Chen Z et al. Mendelian randomisation studies for causal inference in chronic obstructive pulmonary disease: A narrative review. Pulmonology. 2025;31(1): [2470556]. doi:10.1080/25310429.2025.2470556
2. Shrine N, et al. Multi-ancestry genome-wide association analyses improve resolution of genes and pathways influencing lung function and COPD risk. Nat Genet. 2023;55(3):410–422.
3. Milne S, et al. Protective effect of club cell secretory protein (CC-16) on COPD risk and progression: a Mendelian randomisation study. Thorax. 2020;75(11):934–943.
4. Burgess S, et al. Sensitivity analyses for robust causal inference from Mendelian randomization analyses with multiple genetic variants. Epidemiology. 2017;28(1):30–42.

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本文内容来源：Pulmonology，2025年，31卷，1期，2470556号文章，DOI: 10.1080/25310429.2025.2470556