【论著】｜2D脊形滤波器提高碳离子治疗效率的临床可行性研究

［摘要］ 背景与目的：脊形滤波器（ripple filter，RiFi）是一种在粒子束治疗中展宽布拉格峰的被动能量调制器。1D-RiFi为波浪形结构，能将单能碳离子束流展宽至3 mm，而2D-RiFi采用二维沟槽结构，能将束流展宽至6 mm。本研究旨在以1D-RiFi为参照，通过对比水模体计划和临床患者计划，分析2D-RiFi在剂量分布优化、治疗效率提升及危及器官（organ at risk，OAR）剂量控制方面的潜在优势，评估其在临床中的可行性和实用性。方法：研究设计基于水模体和20例患者的碳离子治疗计划，分别使用1D-RiFi和2D-RiFi生成治疗计划。水模体计划采用80 mm×80 mm×80 mm的立方体靶区，射程分别为95、105、190和 290 mm。从上海市质子重离子医院接受碳离子治疗的患者中，按照不同肿瘤部位的比例进行分层，随后采用计算机生成随机数的方法，通过简单随机抽样选取20例患者（6例头颈部肿瘤患者、4例前列腺肿瘤患者、4例肺部肿瘤患者、2例胰腺肿瘤患者、2例肝肿瘤患者和2例肩部肿瘤患者）。重点分析靶区剂量均匀性指数（homogeneity index，HI）、剂量适形性指数（conformity index，CI）、临床靶区（clinical target volume，CTV）受到95%处方剂量的体积（V95）等剂量学指标，以及OAR剂量。统计比较两种RiFi计划所需的能量层数、束流时间和照射时间。所有数据均采用Wilcoxon秩和检验进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。本研究已获得上海市质子重离子医院医学伦理委员会批准（伦理编号：240311EXP-01）。结果：对于水模体计划，1D-RiFi计划的HI、CI、V95和平坦度分别为0.04±0.01、1.10±0.03、99.92%±0.06%和6.52%±0.61%，2D-RiFi计划的HI、CI、V95和平坦度分别为0.04±0.01、1.11±0.04、99.92%±0.06%和7.52%±0.81%。1D-RiFi计划末端挡块和侧向挡块的平均剂量分别为（1.34±0.43）Gy［相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）］和（0.98±0.05）Gy（RBE），2D-RiFi计划末端挡块和侧向挡块的平均剂量分别为（1.47±0.33）Gy（RBE）和（0.94±0.03）Gy （RBE）。相比1D-RiFi，使用2D-RiFi的计划平均束流时间下降43%，能量层数平均下降48%。临床患者计划比较显示，1D-RiFi计划的HI、CI和V95分别为0.07±0.04、1.94±0.67和98.81%±1.61%，2D-RiFi计划的HI、CI和V95分别为0.07±0.05、1.95±0.70和98.79%±1.69%，结果差异无统计学意义（P=0.77、 0.65和0.66）。使用2D-RiFi时OAR的平均剂量略微增加（平均增加0.8%，P=0.62），但均满足耐受标准。使用2D-RiFi的临床患者计划能量层数下降45%~50%，平均下降48%；束流时间下降32%~49%，平均下降44%；照射时间下降28%~41%，平均下降36%。结论：使用2D-RiFi制定碳离子治疗计划可以获得与1D-RiFi治疗计划相同的靶区覆盖，OAR受照剂量虽略有增加，但均可满足临床要求。应用2D-RiFi可以显著减少碳离子治疗的能量层数、束流时间和照射时间，提高治疗效率。

［关键词］ 脊型滤波器；碳离子治疗；剂量学；临床效率；剂量分布优化

［Abstract］ Background and purpose:  The ripple filter (RiFi) is a passive energy modulator used in particle beam therapy to broaden the Bragg peak. The 1D-RiFi features a wavy structure that can broaden a monoenergetic carbon ion beam to 3 mm, while the 2D-RiFi employs a two-dimensional groove structure to achieve a 6 mm beam broadening. This study aimed to evaluate the potential advantages of the 2D-RiFi over the 1D-RiFi in terms of dose distribution optimization, treatment efficiency, and organ at risk (OAR) dose control by comparing water phantom and clinical patient plans. Methods: Carbon ion treatment plans were designed for water phantoms and 20 patients using both 1D-RiFi and 2D-RiFi. The water phantom plans targeted a cubic region of interest (80 mm×80 mm×80 mm) at ranges of 95, 105, 190 and 290 mm. From patients who underwent carbon ion therapy at Shanghai Proton and Heavy Ion Center, 20 cases were selected via simple random sampling with computer-generated random numbers, stratified by the proportion of different tumor sites (6 head and neck tumors, 4 prostate tumors, 4 lung tumors, 2 pancreatic tumors, 2 liver tumors and 2 shoulder tumors). Key dosimetric metrics, including homogeneity index (HI), conformity index (CI) and clinical target volume (CTV) coverage by 95% prescription dose (V95), were analyzed along with OAR doses. Energy layers, beam time, and irradiation time were compared between the two RiFi types. Statistical analysis was performed using the Wilcoxon rank-sum test, with a significance level of P＜0.05. This study was approved by the ethics committee of Shanghai Proton and Heavy Ion Center (approval number: 240311EXP-01). Results: For water phantom plans, the 1D-RiFi plans achieved HI of 0.04±0.01, CI of 1.10±0.03, V95 of 99.92%±0.06% and flatness of 6.52%±0.61%, while the 2D-RiFi plans achieved HI of 0.04±0.01, CI of 1.11±0.04, V95 of 99.92%±0.06%, and flatness of 7.52%±0.81%. The mean doses to the distal and lateral block in 1D-RiFi plans were (1.34 Gy±0.43) Gy ［relative biological effectiveness (RBE)］and (0.98±0.05) Gy (RBE), respectively, compared to (1.47±0.33) Gy (RBE) and (0.94±0.03) Gy (RBE) for 2D-RiFi plans. The use of 2D-RiFi reduced the average beam-on time by 43% and the number of energy layers by 48%. For clinical plans, the 1D-RiFi plans had HI of 0.07±0.04, CI of 1.94±0.67, and V95 of 98.81%±1.61%, compared to HI of 0.07±0.05, CI of 1.95±0.70, and V95 of 98.79%±1.69% for the 2D-RiFi plans, with no statistically significant differences (P=0.77, 0.65 and 0.66, respectively). OAR mean doses increased slightly with the 2D-RiFi plans (average increase of 0.8%, P=0.62) but remained within clinically acceptable limits. The 2D-RiFi plans reduced energy layers by 45%-50% (average 48%), beam time by 32%-49% (average 44%), and irradiation time by 28%-41% (average 36%). Conclusion: Treatment plans using the 2D-RiFi achieved comparable target coverage to those using the 1D-RiFi, with a slight but clinically acceptable increase in OAR doses. The application of the 2D-RiFi significantly reduced the number of energy layers, beam time and irradiation time in carbon ion therapy , enhancing treatment efficiency.

［Key words］ Ripple filter; Carbon ion therapy; Dosimetry; Clinical efficiency; Dose distribution optimization

碳离子因其独特的物理和生物学特性，在肿瘤放射治疗领域的运用日益增多。单能的碳离子束在射程末端沉积大量能量，特征性的布拉格峰非常狭窄^［1-4］。为了达到靶区的均匀覆盖，需要累加足够多不同能量的布拉格峰，然而，过多的能量层数会导致较长的束流时间。因此，碳离子束必须在纵向上展宽布拉格峰以满足临床需求^［5］。脊形滤波器（ripple filter，RiFi）是一种在粒子束治疗中展宽布拉格峰的被动能量调制器^［4］，能够减少均匀覆盖靶区所需的能量层数，从而缩短治疗计划的照射时间。布拉格峰被展宽的宽度、形状与RiFi的最大厚度及设计方案相关。本研究使用的碳离子治疗系统采用慢周期同步加速器对带电粒子进行加速，并采用调制扫描束技术将射束投照于患者^［6］。同步加速器可以连续改变射束能量，但是改变束流能量的时间较长，通常为4~6 s^［7］，过多的能量层数会增加患者的照射时间，降低束流的利用效率。同时，照射时间的延长会使患者忍耐度下降，引起体位和器官位置的变化，从而影响到治疗的精确性^［8］。

目前，上海市质子重离子医院常规采用1D-RiFi（3 mm）展宽碳离子布拉格峰，用于患者的碳离子治疗。但1D-RiFi仅能将布拉格峰展宽至3 mm，患者的平均碳离子治疗时间为6.28 min，严重影响治疗效率。而2D-RiFi能够将碳离子布拉格峰进一步展宽，减少获得均匀靶区剂量分布所需要的能量层数，缩短患者治疗计划的照射时间。本研究通过对比1D-RiFi与2D-RiFi碳离子治疗计划，评估使用2D-RiFi展宽布拉格峰对临床治疗计划剂量分布的影响，分析2D-RiFi在减少能量层数和缩短照射时间方面的潜在优势，探究其临床应用的可行性。

1 资料和方法

1.1   RiFi

1D-RiFi是一个厚度为3 mm、具有一维沟槽的波浪形结构，需要使用非调制均匀材料作为基层来保持其结构完整性，但是基层会引起不必要的散射，导致束斑横向变大，并且限制了RiFi的最大厚度。2D-RiFi由德国Siemens公司设计和开发，主要的设计理念是通过无基层结构和二维沟槽结构，在增加布拉格峰展宽幅度的同时，降低束斑散射。RiFi结构图见图1。

图1  2D-RiFi与1D-RiFi结构对比及碳离子束流百分深度剂量曲线

Fig. 1 Structural comparison of 2D-RiFi and 1D-RiFi with carbon ion beam percentage depth dose curve

A: Schematic diagram of the planar structures of 2D-RiFi and 1D-RiFi (left: 2D-RiFi; right: 1D-RiFi); B: Detailed view of 2D-RiFi; C: Detailed view of 1D-RiFi; D: Cross-p of 1D-RiFi; E: Cross-p of 2D-RiFi; F: Percentage depth dose curve of a 108 MeV/u carbon ion beam after passing through the RiFi.

1.2   水模体中立方体计划的制定与比较

在水模体中设计4组80 mm×80 mm×80 mm的立方体靶区，射程分别为95、105、190和290 mm，分别用R95、R105、R190和R290表示。采用Syngo治疗计划系统（V13b，德国Siemens公司）优化出使用1D-RiFi和2D-RiFi的碳离子治疗计划，计划处方为3 Gy［相对生物效应（relative biological effectiveness，RBE）］。所有计划均使用水平单野照射，优化策略为点扫描调强。半高宽（full width at half maximum，FWHM）采用6 mm，束斑间距选择2 mm。1D-RiFi计划使用3  mm能量步长优化，2D-RiFi计划使用6 mm能量步长优化，其他计划参数保持一致。

统计上述8个计划的剂量学参数和束流时间。剂量学参数包括均匀性指数（homogeneity index，HI）、适形性指数（conformity index，CI）、临床靶区（clinical target volume，CTV）受到95%处方剂量的体积（V₉₅）和平坦度。其中HI定义为

其中D_2%、D_98%和D_50%是2%、98%和50% CTV体积达到的剂量^［9］。CI定义为95%处方剂量线所包含的体积/CTV体积^［10］。平坦度定义为

其中D_max和D_min为CTV的最大剂量和最小剂量^［11］。

在立方体靶区的末端和侧向分别设计80 mm×80 mm×20 mm的长方体挡块，统计两个挡块的平均剂量，用以对比1D-RiFi和2D-RiFi的末端剂量和侧向剂量（图2）。

图2  立方体靶区末端和侧向长方体挡块示意图

Fig. 2 Schematic diagram of the distal and lateral rectangular blocks of the cubic target

A: 1D-Rifi; B: 2D-RiFi. 0 HU indicates the material is water.

1.3   临床患者的计划制定和剂量比较

从上海市质子重离子医院接受碳离子治疗的患者中，按照不同肿瘤部位的比例进行分层，随后采用计算机生成随机数的方法，通过简单随机抽样选取20例患者（6例头颈部肿瘤患者、4例前列腺肿瘤患者、4例肺部肿瘤患者、2例胰腺肿瘤患者、2例肝肿瘤患者和2例肩部肿瘤患者）。这些患者的临床治疗计划均使用1D-RiFi，能量步长为3 mm，优化策略为点扫描调强。对于肺、肝和胰腺等受呼吸运动影响的肿瘤，FWHM采用8 mm，束斑间距选择1.6 mm；对于其他肿瘤，FWHM采用6 mm，束斑间距选择2.0 mm。本研究已获得上海市质子重离子医院医学伦理委员会批准（伦理编号：240311EXP-01）。根据不同的肿瘤位置和深度，计划靶区体积（planning target volume，PTV）外扩采用3~10 mm。在Syngo治疗计划系统中复制临床治疗计划，改变滤波器参数为2D-RiFi，同时修改能量步长为6 mm，其他优化参数保持不变，重新优化得到患者的2D-RiFi计划。统计比较上述两套计划的HI、CI和V95。

针对不同位置的肿瘤，统计相应的危及器官（organ at risk，OAR）受到的剂量。统计头颈部肿瘤的脑干受到的最大剂量（D_max）、脊髓D_max和视交叉D_max，前列腺肿瘤的膀胱D_max、直肠D_max和股骨头受到的平均剂量（D_mean），肺部肿瘤的双肺D_mean及受到20 Gy（RBE）以上剂量的体积（V₂₀）、心脏Dmean和脊髓D_max，胰腺肿瘤的十二指肠D_max和肾脏D_mean，肝肿瘤的正常肝D_mean，肩部肿瘤的皮肤D_max。

1.4   照射时间估算

患者照射时间包含束流时间（T₁）和射野间的转床时间（T₂）。碳离子治疗计划T₁计算方法为：T₁=n_p×t_np+n_s×t_s。其中，n_p为该治疗计划的扫描点数，t_np为某个能量层下单个扫描点所需的时间，约为2.58 ms，n_s为脉冲数，单个脉冲的最大粒子数是3×10⁸，ts为单个脉冲所需的时间（切换能量或重新加速粒子时间），约为5.06 s。

T₂的计算方法为 ：T₂=（n-1）×90 s。其中，n为射野数量。

1.5   统计学处理

本研究采用SPSS 29.0统计软件对水模体中立方体靶区及临床患者计划的各项剂量学参数进行分析，对于连续变量，以x±s表示，使用Wilcoxon秩和检验比较组间差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1   水模体的展宽效果对比

4组计划的靶区剂量分布V₉₅基本一致（图3）。1D-RiFi计划的HI、CI、V₉₅和平坦度分别为0.04±0.01、1.10±0.03、99.92%±0.06%和6.52%±0.61%，2D-RiFi计划的HI、CI、V₉₅和平坦度分别为0.04±0.01、1.11±0.04、 99.92%±0.06%和7.52%±0.81%。

1D-RiFi计划末端挡块和侧向挡块的平均剂量分别为（1.34 Gy±0.43）Gy（RBE）和（0.98±0.05）Gy（RBE），2D-RiFi计划末端挡块和侧向挡块的平均剂量分别为（1.47±0.33）Gy（RBE）和（0.94±0.03）Gy（RBE）。

在4组计划对比中，相比1D-RiFi，使用2D-RiFi的计划平均束流时间下降43%，能量层数平均下降48%。

图3  采用1D-RiFi和2D-RiFi的水模体计划的HI、CI、V₉₅和平坦度比较

Fig. 3 Comparison of HI, CI, V₉₅ and flatness in water phantom plans using 1D-RiFi and 2D-RiFi

A: HI; B: CI; C: V95; D: Flatness.

2.2   患者治疗计划剂量学参数比较

2.2.1   HI、CI和V95比较

20例患者的治疗计划剂量分布对比结果见图4。1D-RiFi计划的HI、CI和V₉₅分别为0.07±0.04、1.94±0.67和98.81%±1.61%，2D-RiFi计划的HI、CI和V₉₅分别为0.07±0.05、1.95±0.70和98.79%±1.69%，结果差异无统计学意义（P=0.77、0.65和0.66）。

2.2.2   OAR剂量比较

20例患者的OAR剂量学参数结果见表1。基于2D-RiFi的治疗计划的OAR剂量相比1D-RiFi平均增加了0.8%（P=0.62），但OAR受照剂量均满足耐受标准。

20例患者采用1D-RiFi和2D-RiFi的治疗计划的CTV和OAR的剂量体积直方图见图5，实线为采用1D-RiFi的治疗计划的剂量学参数，虚线为采用2D-RiFi的治疗计划的剂量学参数。与1D-RiFi相比，采用2D-RiFi的治疗计划的CTV和OAR并无明显差异。

2.2.3   能量层数和束流时间比较

20例患者使用1D-RiFi和2D-RiFi的治疗计划的治疗层数和束流时间的比较见表2。使用1D-RiFi的治疗计划的平均治疗层数为106±37，而使用2D-RiFi的治疗计划的平均治疗层数为55±20。相较于1D-RiFi计划，2D-RiFi计划的能量层数下降45%~50%，平均下降48%；束流时间下降32%~49%，平均下降44%；照射时间下降28%~41%，平均下降36%。

图4  1D-RiFi与2D-RiFi的患者治疗计划的HI、CI和V₉₅比较

Fig. 4 Comparison of HI, CI and V₉₅ in patient treatment plans using 1D-RiFi and 2D-RiFi

A: HI; B: CI; C: V₉₅.

图5  20例患者采用1D-RiFi和2D-RiFi的CTV与OAR剂量体积直方图

Fig. 5 Dose-volume histograms of CTV and OAR for 20 patients using 1D-RiFi and 2D-RiFi

A: Head tumor; B: Prostate tumor; C: Lung tumor; D: Pancreas tumor; E: Liver tumor; F: Shoulder tumor.

3 讨　　论

RiFi是一种粒子束流能量调制设备，同步加速器通过配置RiFi以展宽布拉格峰，从而降低均匀覆盖靶区所需的能量层数，提高治疗效率。本研究以在临床中广泛应用的1D-RiFi为基准，探讨新型2D-RiFi在立方体靶区和临床患者中的治疗计划优化效果，包括是否能实现相似的剂量跌落、靶区覆盖及对OAR的保护等。

本研究在均匀水模体中的4个不同射程的立方体靶区中制定1D-RiFi和2D-RiFi碳离子治疗计划。两组计划的HI、CI和V95没有显著差异。相比于1D-RiFi计划，2D-RiFi计划的平坦度略有降低，末端挡块剂量平均增加9.7%，侧向挡块剂量平均减少4.1%。1D-RiFi具有一维沟槽结构，需要一个非调制的基层，导致不必要的散射，并且会使最大厚度受到限制，即包括基层在内最大为3 mm。而2D-RiFi的最大展宽布拉格峰宽度可达6 mm。2D的设计允许在x和y方向连接沟槽结构，无需基层支持，从而将整个6 mm厚度用于束流布拉格峰调制，一定程度上降低了侧向散射，因此2D-RiFi计划的侧向挡块平均剂量与1D-RiFi计划持平或略微减少。2D-RiFi优化的计划相比于1D-RiFi计划，平均束流时间和能量层数分别下降43%和48%。

本研究根据不同病种和不同靶区深度进行剂量学比较，发现2D-RiFi的治疗计划能够达到与1D-RiFi计划相同的靶区覆盖，包含HI、CI和V95在内的靶区相关剂量参数差异均无统计学意义。基于2D-RiFi的治疗计划中，OAR剂量相较于1D-RiFi平均增加了0.8%，但仍满足耐受标准。本研究为了减少变量，使用了完全相同的参数进行2D-RiFi计划的优化，但其优化结果并非最优结果。例如，其中1例患者计划左肾平均剂量增加了3.25 Gy（RBE），而右肾平均剂量下降了0.47 Gy（RBE），可能因为与临床使用的1D-RiFi计划相比，在治疗计划系统自动优化2D-RiFi计划的过程中，增加了左侧射野的权重。通过进一步的参数调整，可能会获得更低的肾脏剂量。Ringbæk等^［2］对水中均匀球形靶区、肺癌、脊髓瘤和前列腺肿瘤的应用进行了比较，发现在靶区覆盖、OAR保护和剂量均匀性方面， 2D-RiFi与1D-RiFi的结果具有可比性，与本研究的结果相符。

上海市质子重离子医院的碳离子束流的能量切换时间约为6 s，这是影响患者治疗时间的主要因素之一。2D-RiFi相较于1D-RiFi，通过进一步展宽碳离子的布拉格峰，能更有效地减少能量层数。本研究结果显示，2D-RiFi计划相比1D-RiFi计划，能量层数平均减少48%（45%~50%），束流时间平均缩短44%（32%~49%），照射时间平均缩短36%（28%~41%）。肺部肿瘤患者的呼吸运动会影响治疗的精确性，减少束流时间有助于患者在治疗中保持呼吸平稳，提高治疗精确性。 Li等^［12］的研究表明，对于宫颈癌患者，在放疗期间膀胱充盈速率为（3.43±3.05）mL/min。膀胱充盈的变化会导致膀胱位置和形状发生变化，从而压迫靶区，减少束流时间能提高治疗的精确性。除了器官运动对治疗的影响，更短的照射时间能够提高患者的耐受性，提高患者舒适度，减少在治疗中因时间过长引起的不确定性。通过缩短治疗时间，不仅可以增加患者治疗量以满足医疗需求，而且可以降低患者等待时间，同时提高设备利用率。

1D-RiFi在碳离子治疗中已得到广泛应用，但尚未见关于RiFi在质子放疗中应用的文献报道。这是由于质子的原始布拉格峰宽度较宽，可以在不使用RiFi的情况下，能够以3 mm能量步长实现均匀的靶区覆盖。同时，使用RiFi会增加质子束流的横向散射，进一步扩大质子束流的半影宽度，影响计划质量，但可以通过将患者向机头移动，减少质子射线穿过RiFi后到达患者体表前的空气距离，从而降低质子射线在患者体内的横向半影宽度，以此来抵消RiFi所引起的较大横向散射。未来将通过前移患者来缩短患者体表到RiFi的距离，探究2D-RiFi展宽质子束流至6 mm能量步长的可行性，提升质子束流效率。

本研究也存在一定局限性，例如，本研究的样本量较小，可能存在统计学偏倚。未来的研究应通过对更多患者的计划进行比较，明确2D-RiFi和1D-RiFi的适应证。

综上所述，使用2D-RiFi制定碳离子治疗计划可以获得与1D-RiFi治疗计划相同的靶区覆盖，OAR受照剂量虽略有增加，但均可满足临床要求。应用2D-RiFi可以显著减少碳离子治疗的能量层数和束流时间，提升治疗效率。

第一作者：

　　张利嘉，硕士，研究实习员。

通信作者：

　　赵静芳，博士，副研究员，上海市质子重离子医院放射物理科副主任。

作者贡献声明：

　　张利嘉：设计研究方案，研究实施及论文撰写；Nicki Schlegel：技术指导；盛尹祥子：收集临床数据及技术指导；韩榕城：数据分析；赵静芳：技术指导及论文修改。

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