JAMA Neurology：首次构建 NOTCH3-SVD 全谱分期系统，实现 CADASIL 从无症状到终末期的标准化管理

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)作为缺血性卒中和认知障碍的重要病因，尤其是单基因遗传的CADASIL，是由典型NOTCH3蛋白中半胱氨酸变异（NOTCH3cys）引起。最新数据显示该变异频率远高于预期（约1/300人群），且临床表现谱极宽————从中年早发脑卒中和痴呆到完全无临床表现者均有报道。尽管研究已阐明NOTCH3cys变异的发病机制和表型异质性，但缺乏一个涵盖从无症状携带者至终末期患者的统一分期系统，阻碍了临床管理标准化、结果对比及临床试验的患者筛选。

近期，发表在JAMA Neurology杂志的一项研究，构建并验证了适用于广泛NOTCH3-SVD谱的简便分期工具。研究以195例来自CADASIL家族的发现队列为基础，通过专家共识和文献调研筛选候选临床和MRI指标。入选变量需满足：(1)临床常规易得；(2)至少三分之一患者病程中出现；(3)患病概率随年龄增大显著上升。最终选定Fazekas深部白质高信号（DWM）评分、腔隙数目和修订Rankin量表（mRS）分级作为分期依据。随后，本分期系统在涵盖多大洲1713例独立验证队列及101例UK Biobank基因捕获无症状携带者中进行了评估。统计学上应用线性回归、混合效应模型、逻辑回归及生存分析，修正年龄性别及多重比较。

主要研究结果

1. NOTCH3-SVD分期系统设计
   分期涵盖五大阶段，从第0期（无影像学病变、无症状携带者）至第4B期（终末期，mRS=6，死亡），其中阶段1至4分别细分为A、B共9个亚期：

• 0期：Fazekas DWM评分0，无腔隙
• 1A期：Fazekas DWM评分1，初期白质病变
• 1B期：Fazekas DWM评分≥2，高负荷白质病变
• 2A期：腔隙1~4个，早期腔隙出现
• 2B期：腔隙≥5个，严重腔隙病变
• 3A期：mRS=3，中度残疾
• 3B期：mRS=4，中重度残疾
• 4A期：mRS=5，重度残疾
• 4B期：mRS=6，死亡终末期

患者按照满足最高标准分期，且允许越级判定。

2. 发现队列结果
   195例患者中95%符合预设影像学 + 临床特征顺序，分期系统与以下指标呈显著相关：

• 脑实质比例（BPF）（调整后P<0.001）
• 白质微结构损伤指标（PSMD）（P<0.001）
• 全球认知评分（P<0.001）
• 处理速度（P<0.001）
• 血清NfL水平（老年调整后相关不显著）

随阶段进展，短暂性脑缺血发作、步态障碍、认知及情绪症状呈阶梯状增加，而偏头痛、抑郁无明显阶段相关。

图：NOTCH3-SVD分期系统示意及发现队列各分期与结局指标关联图

3. 跨国验证
   1713例多国CADASIL患者中，94%符合疾病演进序列，分期分布存在区域差异。分期与临床神经功能和影像量化指标的相关性得以复现（BPF、PSMD、认知、处理速度及NfL均显著相关）。缺血性卒中随分期增加显著升高，脑出血多见于亚洲队列且始于2A期以后。男性患者倾向分期较高。

图：国际多队列验证结果

4. UK Biobank携带者分析
   101例无临床表现的NOTCH3cys携带者中，85%处于0至1B期，脑微结构损伤指标（PSMD）和缺血性卒中发生与分期相关，但脑萎缩及处理速度无显著相关。

图：UK Biobank携带者分期及相应结局关联

5. 分期系统对疾病进展及生存的预测价值

• 2年随访135例中，76%患者分期稳定，17%进展1级，7%进展2级及以上。
• 7年及18年随访41例，85%以上患者至少进展1级，分期越高预后越差（18年生存率显著降低，校正年龄性别后P=0.048）。
• 不同NOTCH3变异风险类别患者分期随年龄进展不同，高风险组分期提前明显。

图：分期随访变化及生存分析图

6. 年龄依赖分期预测模型
   采用纵向和横断面模型，估算达到各分期临界点的年龄中值。横断面分析显示大部分患者在40岁前即达到1A期标准，高风险患者多于中风险者。UK Biobank携带者全过程显著晚于CADASIL临床患者。

图：年龄对应分期概率模型

本研究首次构建了一个覆盖NOTCH3-SVD全谱的简易临床分期系统，结合容易获得的影像学与功能评分，即可客观分类患者病变严重度。该系统不仅揭示了疾病的阶段性自然进展特点，还为临床实践提供了统一、标准化的分期语言，有助于医生对患者进行疾病预后评估及个体化管理。相比其实用性有限的传统评估，本分期系统能够兼顾无症状携带者及终末期重度残疾患者，实现疾病的动态追踪和长期生存预测。此外，这一系统在多民族大样本中的验证体现其广泛的应用价值，特别是针对亚裔患者脑出血风险的特别体现，为地区性差异的精细化管理提供思路。未来，分期系统将在临床试验患者筛选、疗效评价和生物标志物研究中发挥关键作用。

梅斯编辑点评梅

斯小编认为，本研究通过大规模跨国队列数据，科学整合遗传、神经影像及临床功能多维指标，建立了覆盖NOTCH3变异相关小血管病的首个系统性疾病分期工具，填补了CADASIL及相关疾病研究与管理的空白。该分期系统以其简洁性和高相关性，兼具临床操作性与研究严谨性，为未来精准医学诊疗路径和新药开发奠定基础。值得期待的是，未来研究可进一步结合新兴的高级成像（比如血管功能成像）、生物标志物及数字化认知评价，完善分期细化及动态预测模型，推动临床管理向更精准、个体化方向迈进。

原始出处

Gravesteijn G et al. Disease Severity Staging System for NOTCH3-Associated Small Vessel Disease, Including CADASIL. JAMA Neurol. 2025;82(1):49-60. doi:10.1001/jamaneurol.2024.4487