吴一龙教授研究：75%驱动基因阳性晚期肺癌能受益于“药物假期”，最长停药20多个月！

“药物假期”这个词比较新鲜，对于很多晚期肺癌患者来说可能很陌生，因为在我们目前的认知范围里：“确诊为恶性肿瘤且存在靶向药的治疗机会，那就是需要一直吃靶向药，哪怕是有一天错过了正常服药的时间都担心。”我们生怕药物服用不及时，肿瘤细胞会卷土重来而发生转移。甚至有些病友还会加量使用靶向药，希望以更高剂量的靶向药将癌细胞彻底都碾死。

一、从间隔穿插治疗说“药物假期”

我们癌度微信公众号精选的两篇文章讲述了一种用药思路，那就是靶向药服用期间停药，进行间隔穿插化疗，以将逐渐出现的耐药癌细胞给预先清除，然后再次使用靶向药以获得更长的生存期。如下面的图示，靶向药治疗期间对靶向药敏感的癌细胞被快速杀死，对靶向药不敏感的癌细胞逐渐出现，此时停止靶向药而用化疗冲刷，则耐药的癌细胞数量很少所以很容易被冲下去，继续用靶向药则可以获得很长的生存期。不过这个治疗策略国内很多医生还没纳入到实践应用。但是总体的意思是使用靶向药治疗期间，对靶向药耐药的癌细胞和对靶向药敏感的癌细胞存在竞争，我们利用它们的竞争关系尽量让耐药的癌细胞别成气候。

靶向治疗期间穿插化疗

咱们再说回来“药物假期”，顾名思义就是晚期肺癌可以用靶向药，而且使用靶向药治疗期间病情控制的很好，达到了影像学检查不到肿瘤病灶了（完全缓解）、血液基因检测不到肿瘤的游离基因碎片（ctDNA）、且肿瘤标志物CEA等水平也下降到正常范围数值之内。这个时候患者就停止使用靶向药，而是密切随访和监控，当患者MRD基因检测为阳性之后重新再次进行靶向药治疗。不过大家可能最为担心的是停药后继续用靶向药是否还有效果？这个药物假期有什么临床试验依据？最近吴一龙教授和吉因加合作开展的一项研究刊登在国际著名学术期刊《JAMA Oncology》，癌度给大家做一下编译，我们看看能有哪些知识点。

二、75%的晚期肺癌能受益于药物假期，最长停药20多个月

这个研究所针对的患者都是晚期非小细胞肺癌，这些患者有靶向药和局部巩固治疗的机会。尽管同样是晚期肺癌，不同的肺癌患者的基因突变复杂度不同，所以很多时候同样一种药物，有的患者治疗效果很好，有的患者则就疗效很差表现为很快耐药。如果是对靶向药治疗敏感的患者，靶向药已经将肿瘤病灶弄的影像学CT看不到了，基因检测MRD也为阴性，肿瘤标志物CEA也是阴性，此时对靶向药敏感的癌细胞数量很少很少，仅仅剩余一些对靶向药不敏感的耐药癌细胞，因此继续用靶向药将对靶向药敏感的癌细胞杀死干净，这不一定是一个聪明的主意，而暂停靶向药让对靶向药敏感的癌细胞成长起来，重新与耐药癌细胞竞争，也许可以让患者获益更好。

入组患者的中位无进展生存期情况

吴一龙教授牵头的这一项研究入组了60名患者，都是经过了靶向药和局部巩固治疗未复发的患者，其中50名患者一线使用了靶向药治疗，10名患者二线使用了靶向药治疗，既往靶向药治疗的中位时间是12个月。这些进入“药物假期”间断靶向治疗的患者中位无进展生存期是18.4个月，1年和2年病情无进展的比例分别是67.7%和40.2%，中位治疗间断的时间是9.1个月，没有患者在停药期间去世。

靶向治疗患者、停药重启治疗的时间图

根据中断靶向药治疗后什么时候再启动治疗，将患者分为了3组。其中A组患者占所有患者的23%，也就是截止随访期间仍在停止靶向药期间，中位治疗中断时间是20.3个月，上面图示的蓝色框线标注的患者就是停药了快近2年了，这就是属于偏向幸运的患者，不需要吃药省去了一大笔药物费用，也不需要耐受药物治疗的不良反应。而且我们知道二线靶向药治疗的中位无进展生存期不到10个月，而很多患者通过“药物假期”的理念停药就2年多时间。

对于停药期间MRD基因检测阳性或CEA升高的患者，则重新开始靶向药物治疗，如果相关指标降低下去了则再次停药，意思就是和癌细胞进行拉锯战——打打停停。这部分患者占所有患者的52%，中位无进展生存期达到了20.2个月。此外还有25%的患者是中断治疗后进展，重新启动靶向药治疗后就没停药过，相关指标没有再次能归阴，这部分患者的中位无进展生存期是5.5个月。

三、晚期肺癌进入“适应性”给药治疗模式

如果说“药物假期”给咱们有什么样的变化，那就是我们可以通过不断检查肿瘤标志物CEA、影像学CT、基因检测微小病灶MRD这些指标，来给晚期肺癌患者的肿瘤做一个“归类”。如果目前肿瘤比较增殖活跃则会通过MRD基因检测反映出来，则就使用靶向药治疗。如果各项指标检测为阴性则肿瘤进入“冷静期”，此时可以考虑停止靶向药，而不是一直吃靶向药将为数不多残留的对靶向药敏感的癌细胞杀死干净，后面全是对靶向药耐药的癌细胞，继续用靶向药也获益不理想了。总体的意思就是：我们要通过MRD基因检测、CEA和影像学检查，适应症地使用靶向药治疗，利用癌细胞之间的竞争关系将耐药尽量向后拖移，让晚期肺癌也能实现长期生存，达到控制为慢性病的目的。

参考文献：

Song Dong, PhD; et al, Circulating Tumor DNA-Guided De-Escalation Targeted Therapy for Advanced Non−Small Cell Lung Cancer A Nonrandomized Clinical Trial, JAMAOncology, 2024.