Sci Adv：陈昶/赵德平/吴俊琪/唐昊合作研究发现METTL3-NFE2L3轴在肺腺癌中介导肿瘤干细胞特性和疾病进展

肺腺癌的进展主要由具有自我更新能力的癌症干细胞（CSCs）驱动，这些细胞对包括化疗和免疫检查点抑制剂联合新辅助治疗在内的疗法具有抵抗性。

2025年4月18日，同济大学陈昶，赵德平，吴俊琪和海军军医大学唐昊共同通讯在Science Advances在线发表题为“A METTL3-NFE2L3 axis mediates tumor stemness and progression in lung adenocarcinoma”的研究论文。该研究发现，OV6⁺肿瘤细胞具有干细胞样特性，在主要病理反应不佳的患者中显著富集，与联合治疗的抵抗性密切相关。

研究发现，缺氧和HIF1α是驱动OV6⁺ CSCs形成的关键因素。甲基转移酶METTL3通过N6-甲基腺苷依赖性方式稳定NFE2L3信使RNA，从而揭示其作为OV6⁺ CSCs的关键调节因子，进而上调NFE2L3并激活对维持干性至关重要的内在WNT信号通路。OV6⁺肿瘤细胞促进M2巨噬细胞浸润和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。靶向METTL3可有效消除OV6⁺ CSCs并抑制肿瘤进展。此外，STM2457与顺铂的联合用药克服了化疗抵抗性，重塑了TME，并为提高新辅助联合治疗的疗效提供了有前景的见解。

肺癌仍是全球50岁及以上人群癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占这些病例的75%以上。根据国家综合癌症网络（NCCN）的指南，对于可切除的NSCLC患者，推荐采用新辅助化疗，可带来一定的获益。近期研究表明，将化疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）相结合可能是可切除NSCLC的有效新辅助治疗手段。尽管治疗结果有显著改善，但仍有超过50%的患者在新辅助治疗后出现非主要病理反应（non-MPR）。探究non-MPR患者对化疗产生抵抗的分子机制，可能有助于发现新的治疗靶点和制定精准的治疗策略。

癌症干细胞（CSCs）在多种癌症的肿瘤进展中起关键作用，包括肺癌、食管鳞状细胞癌（ESCC）和膀胱癌（BC）。越来越多的证据表明，CSCs在维持肿瘤和对新辅助治疗（如化疗和免疫化疗）的抵抗中发挥作用。多种细胞表面抗原，如CD44、CD90和CD133，已被视为CSCs的标志物。最近，上皮起源标志物OV6被确定为肝细胞癌、BC、前列腺癌和ESCC中的CSC表面标志物。作者之前的研究表明，高表达OV6的细胞具有增强的干细胞样特性。OV6⁺ CSCs在肿瘤进展和对基于化疗的治疗抵抗中至关重要。深入了解肺腺癌（LUAD）中的OV6⁺ CSCs对于开发更有效的治疗策略至关重要。

模式机理图（图片源自Science Advances）

N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动物mRNA中最常见的内部修饰，在RNA稳定性、翻译、剪接、转运和定位中发挥重要作用。在LUAD中，m6A修饰已通过多种机制与肿瘤的起始和进展相关联。METTL3是m6A修饰的关键调节因子，对癌细胞增殖和干细胞样特性有显著贡献。然而，在LUAD中，METTL3介导的m6A修饰调控OV6⁺ CSC行为（包括干性和化疗抵抗）的具体作用和分子机制仍不清楚。

在本研究中，作者最初观察到LUAD患者中高表达OV6与不良预后和治疗抵抗之间的密切关系。此外，通过一系列体内外实验，作者发现OV6⁺ LUAD细胞具有强烈的干性特征。作者确定METTL3是维持OV6阳性LUAD CSCs干性特征的关键因素。HIF1α是调节微环境缺氧的转录因子，可调控METTL3的表达。此外，作者观察到由METTL3甲基化的NFE2L3促进了WNT/β-catenin信号传导，从而增强了LUAD的致瘤性和化疗抵抗性。最后，作者发现通过STM2457抑制HIF1α/METTL3/NFE2L3通路，可使OV6阳性CSCs在同基因肺癌小鼠模型中克服对顺铂的抵抗。在STM2457增强化疗疗效后，免疫治疗与化疗的联合效果优于化疗增敏前的效果。这些发现为接受新辅助联合治疗的LUAD患者提供了一种潜在的未识别方法，可能会改善临床结果。

原文链接：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adt7682