ACS Nano：西湖大学王怀民研究制备天蚕素A衍生肽抑制多药耐药菌的生长和消除炎症来治疗骨髓炎

由于多重耐药细菌感染和相关炎症的存在，骨髓炎治疗面临巨大挑战。已有治疗方案通常依赖于皮质类固醇和抗生素的组合，导致并发症并阻碍细菌的有效清除。

2025年4月15日，西湖大学王怀民唯一通讯在ACS Nano在线发表题为“Cecropin A-Derived Peptide for the Treatment of Osteomyelitis by Inhibiting the Growth of Multidrug-Resistant Bacteria and Eliminating Inflammation”的研究论文。该研究制备了一种天蚕素A衍生的肽CADP-10，旨在靶向耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和多重耐药大肠杆菌（MRE），同时解决炎症问题。

CADP-10自组装成纳米细菌网（NBacN），选择性地识别并结合细菌内毒素（LPS和LTA），破坏膜完整性并去极化膜电位，最终导致细菌死亡。重要的是，NBacN与死亡细菌的LPS和LTA结合，阻止其与TLR受体结合并有效阻断下游炎症途径。体外和体内模型中，CADP-10均表现出良好的生物安全性。值得注意的是，在兔骨髓炎模型中，CADP-10消除了MRSA诱导的骨感染，减轻了炎症，并促进了骨组织再生。该研究强调了CADP-10作为多功能抗菌剂，在治疗感染性炎症性疾病方面的潜力。

骨髓炎是一种骨组织感染，主要由骨外伤、邻近感染组织的扩散或细菌血症引起。在美国，骨髓炎的发病率约为每年10万人中出现22例，是沉重的医疗保健负担。此外，骨髓炎会导致严重的并发症，包括脓肿形成、败血症、器官感染，在极端情况下会导致死亡。临床上，全身性抗生素治疗是减少细菌负荷和治疗骨髓炎的标准方法。然而，抗生素的误用和过度使用导致耐药细菌的出现，大大降低了常规治疗的有效性。细菌在感染部位的死亡会释放内毒素，引起强烈的炎症反应并对周围组织造成重大损害，可能导致永久性功能障碍。尽早控制感染和相关炎症以降低残疾和死亡的风险至关重要。虽然皮质类固醇与抗生素联合使用可以有效杀灭细菌、抑制炎症，但存在细菌清除障碍和严重并发症等风险。因此，迫切需要可以同时消除感染、调节由死亡细菌引发的过度炎症的新型抗菌药物。

先天免疫系统中，肠道或尿道中的宿主细胞会表达和分泌α-防御素（HD6）和uromodulin（UMOD），通过自组装成纤维纳米结构来识别和捕获入侵的细菌。这种诱捕可以有效地抑制细菌的迁移，而不会杀死细菌。被困的细菌通过肠道或尿道排出体外，且不会引起炎症。细菌表面的关键成分，如革兰氏阴性菌中的脂多糖（LPS）和革兰氏阳性菌中的脂磷壁酸（LTA），在细菌存活和致病性中起着关键作用。虽然内毒素对于维持细菌壁的完整性必不可少，但也与免疫细胞上的Toll样受体（TLR）结合，引发强烈的炎症反应。靶向内毒素可以破坏细菌体内平衡，诱导细菌死亡，同时抑制其与TLRs的相互作用，防止过度炎症。

图1 CADP-10的设计和体外杀菌能力验证（摘自ACS Nano）

该研究开发了一种天蚕素A衍生肽CADP-10，旨在靶向广谱细菌，同时缓解炎症。CADP-10自组装成纳米细菌网（NBacN），有效抑制浮游MRSA和多重耐药大肠杆菌（MRE），包括持久性细菌和生物膜形成细菌。该肽对LPS和LTA具有高亲和力，解离常数分别为1.69×10^–7M和6.69×10^–7M，能够识别、包裹和捕获细菌。在与细菌膜相互作用时，CADP-10纳米纤维改变膜电位并破坏膜的完整性，导致细菌死亡。重要的是，NbacN与死细菌的LPS和LTA结合，阻止其与TLR受体结合，并有效阻断下游炎症通路。结果表明，CADP-10在体内外具有良好的生物相容性，可有效根除MRSA诱导的骨髓炎，促进骨组织愈合。该研究强调了CADP-10在感染性炎症疾病中作为多功能治疗药物的潜力。

参考消息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c18858