郝牧/邱录贵团队通过整合单细胞转录组数据中浆细胞谱系信息显著提升对超高危多发性骨髓瘤的识别准确性

多发性骨髓瘤预后

多发性骨髓瘤（MM）是一种具有临床和生物学异质性的浆细胞恶性肿瘤，导致治疗反应和结局的差异。现有的风险分层系统如国际分期系统（ISS）及其修订版（R-ISS和R2-ISS）在预测患者预后方面存在局限性，包括需要纳入基因表达特征，然而基因表达特征评分系统的复杂性和资源需求增加可能会阻碍其广泛采用。总的来说，识别更好的生物标志物对于改善现有分层方法和指导个性化治疗决策至关重要。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）郝牧/邱录贵团队开展研究，将ISS分期、del(17p)、1q+、t(4;14)以及7基因评分整合入一个综合加权的骨髓瘤预后评分系统（MR-ISS），该系统能够将患者分为四个风险组。与ISS、R-ISS和R2-ISS相比，MR-ISS模型在区分和识别总生存期少于24个月的超高危患者方面表现出更好的区分能力和识别效果。研究近日发表于《Haematologica》。

研究方法&结果

研究方法：研究纳入7名健康供者和12名新诊断MM患者，通过Ficoll分离法分离骨髓单个核细胞。使用Chromium Single Cell 3' Reagent Kits构建单细胞RNA文库，并在MGISEQ-2000测序仪上进行测序。

肿瘤细胞异质性分析：研究者对12名新诊断MM患者的骨髓浆细胞进行了单细胞转录组分析，发现了发现了八个异质性肿瘤细胞亚群，包括其中一个具有严重染色体不稳定性、高水平药物抗性和高危基因特征的侵袭性肿瘤细胞亚群（sub-C4）。生存分析显示，该侵袭性细胞亚群比例高与患者不良预后相关。

基因表达特征：研究揭示了一个包含7个基因（LILRB4、CD74、TUBA1B、CCND2、HIST1H4C、ITGB7和 CRIP1）的特征，这些基因在侵袭性浆细胞亚群中表达极高。多变量Cox分析显示，7基因特征评分是患者预后的独立不良因素，且不受细胞遗传学异常和ISS分期影响。

风险分层模型：研究者建立了一个整合7基因特征评分的综合风险分层模型MR-ISS（modified R-ISS，各参数的赋分见下图C），分为低危（MR-ISS I，0分）、中危（MR-ISS II，1-1.5分）、高危（MR-ISS III，2-4分）和超高危（MR-ISS IV，4.5-6分）。MR-ISS较R2-ISS和R-ISS显著提高了风险判别能力，尤其是在识别队列中预后最差的超高危骨髓瘤（生存期<2年）患者方面，并在不同MM患者数据集中得到验证。

数字PCR方法：数字PCR（ddPCR）技术是一种高灵敏度和高精度的核酸定量方法，研究者设计了一种简单的数字PCR方法，用于量化7基因特征，该方法仍能显著区分MM患者的生存，并具有相当的临床应用价值。

总结

侵袭性肿瘤细胞亚群的识别：通过单细胞RNA测序，研究者识别出了一个具有侵袭性特征的肿瘤细胞亚群（sub-C4），其特征是严重的染色体不稳定性、高水平的药物抗性和高危基因表达。

7基因特征：研究者发现了一个7基因特征，这些基因在侵袭性浆细胞亚群中高度表达，并与患者的不良预后密切相关。

综合风险分层模型：基于7基因特征评分的综合风险分层模型能够显著提高风险判别能力，特别是在识别超高危骨髓瘤患者方面。

临床应用价值：通过数字PCR方法量化7基因特征，为MM患者的预后评估和治疗决策提供了新的工具。

研究意义：该研究通过深入分析MM的肿瘤细胞异质性和免疫微环境，提供了一个新的风险分层工具（MR-ISS模型），能够更准确地识别出预后极差的超高危患者，为这些患者的个性化治疗策略提供了依据。此外，研究还揭示了肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用在建立免疫抑制性肿瘤微环境中的关键作用，为未来的治疗策略提供了新的靶点。

参考文献

Lanting Liu, Hao Sun, Fangshuo Feng, Xiyue Sun, Jingyuan Ma, Rui Lv, Tengteng Yu, Linhai Ye, Xiuchun Li, Zhen Yu, Xiaoyu Zhang, Huaqing Jing, Yao Yao, Fengxia Ma, Lugui Qiu and Mu Hao. Improving predictive accuracy in multiple myeloma using a plasma cell profile derived from single-cell RNA sequencing. Haematologica. 2025 May 29. doi: 10.3324/haematol.2025.287586