JAMA Netw Open：极低出生体重早产儿围产期反复抗生素暴露与学龄前期肺功能下降及哮喘风险增加呈剂量依赖性关系

极低出生体重（VLBW）早产儿因发育不成熟和感染风险高，常需频繁使用抗生素。动物研究表明，早期抗生素暴露可能通过破坏微生物群-免疫系统互作，增加阻塞性气道疾病风险，但针对早产儿人群的长期影响尚未明确。早产儿出生后肺功能受损风险显著高于足月儿，而围产期抗生素暴露（包括产前母体用药、剖宫产预防性抗生素及新生儿感染治疗）可能进一步加剧这一风险。本研究旨在探讨VLBW早产儿围产期多次抗生素暴露是否与学龄前期（5-7岁）肺功能指标——1秒用力呼气容积（FEV1）z评分降低相关，并评估其对儿童哮喘等呼吸系统结局的长期影响，为优化新生儿抗生素使用策略提供依据。

本研究为基于德国新生儿网络（GNN）的多中心队列研究，纳入2009年1月至2017年3月期间58家新生儿重症监护中心收治的3820例VLBW早产儿（胎龄22周0天至36周6天，出生体重<1500克），并在其5-7岁时进行标准化随访。研究通过剖宫产分娩的3109例早产儿纳入最终分析，根据围产期抗生素暴露程度分为三组：低风险组（ARS I，仅母亲剖宫产前接受单剂量手术预防性抗生素）、中风险组（ARS II，ARS I基础上新生儿接受产后抗生素治疗）和高风险组（ARS III，ARS II基础上母亲产前7天内接受全身抗生素治疗）。主要结局为FEV1 z评分，次要结局包括用力肺活量（FVC）z评分及儿童期哮喘发作频率。数据分析采用线性回归模型，调整胎龄、多胎妊娠、小于胎龄儿、羊膜感染综合征、支气管肺发育不良（BPD）、机械通气时长等混杂因素，评估抗生素暴露梯度与肺功能的剂量-效应关系，并通过趋势检验验证结果的稳健性。

研究结果​​

1.队列特征：共3109例剖宫产早产儿纳入分析，其中9.4%（292例）为ARS I，42.7%（1329例）为ARS II，47.9%（1488例）为ARS III。高风险组（ARS III）男性比例更高（53.6% vs. ARS II的48.5%），且羊膜感染综合征发生率显著升高（31.5% vs. ARS II的13.2%）。

2.肺功能指标：

· FEV1 z评分：抗生素暴露梯度与FEV1 z评分呈显著负相关。调整混杂因素后，ARS II组较ARS I组FEV1 z评分降低0.31（95% CI: -0.59至-0.02，P=0.03），ARS III组较ARS II组进一步降低0.27（95% CI: -0.46至-0.08，P=0.006）。趋势分析显示每增加一级暴露风险，FEV1 z评分平均下降0.27（P<0.001）。

· FVC z评分：ARS III组较ARS II组FVC z评分降低0.23（95% CI: -0.43至-0.03，P=0.02）。

3.哮喘风险：高风险组儿童在随访前一年内哮喘发作几率较中风险组增加91%（OR=1.91，95% CI: 1.32-2.76，P=0.001）。

4.其他发现：FEV1低于预测值80%的比例随抗生素暴露梯度显著上升（ARS II vs. I：OR=3.40；ARS III vs. II：OR=1.88）。缺失数据分析显示，肺功能数据缺失主要源于COVID-19期间检测限制（46.3%）及儿童认知或身体障碍（37.6%），但各组缺失分布无显著偏倚。

抗生素暴露与FEV1 z评分的关联​

本研究首次揭示VLBW早产儿围产期多次抗生素暴露与学龄前期肺功能受损及哮喘风险增加的剂量依赖性关联。高风险组（ARS III）FEV1 z评分较低风险组累计降低0.58，提示抗生素叠加暴露对肺发育的累积负面影响。尽管抗生素在新生儿感染救治中不可或缺，但过度使用可能通过微生物群紊乱和炎症反应加剧长期呼吸系统后遗症。临床应加强围产期抗生素管理，严格把握产前用药指征，并通过母乳喂养、益生菌干预等措施减轻微生物群破坏。未来需开发针对高危早产儿的呼吸健康干预方案，如个性化随访、疫苗接种优化及家庭环境指导，以改善这一脆弱群体的长期预后。

原始出处：

Fortmann I, Welp A, Hoffmann N, Faust K, Silwedel C, Retzmann J, Gembicki M, Köstlin-Gille N, Häfke A, Zemlin M, Marissen J, Bossung V, Soler Wenglein J, Scharf JL, Weichert J, Müller A, Ricklefs I, Rody A, Pirr S, Boutin S, Rupp J, Brinkmann F, Heideking M, Stichtenoth G, Göpel W, Herting E, Hanke K, Härtel C. Perinatal Antibiotic Exposure and Respiratory Outcomes in Children Born Preterm. JAMA Netw Open. 2025 May 1;8(5):e259647. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.9647. PMID: 40354053.