Circulation 张辉/唐娟/刘琛等揭示心梗后心脏纤维化新机制

心脏纤维化是一种以心脏中细胞外基质(ECM)过度沉积为特征的常见的心脏病理过程，广泛存在于各种心脏病中。心脏在遭受缺血、机械损伤或炎症时，成纤维细胞会被激活，并分泌大量ECM，从而导致纤维化。过度的心脏纤维化可能引起心肌僵直、心律失常，降低心功能，并加速心力衰竭的发展。抑制或逆转心脏纤维化是治疗心脏病的重要目标。然而，当前尚无针对心脏纤维化的有效临床治疗方案。因此，找到有效的策略来抑制或逆转心脏纤维化对于改善心脏病患者的预后和生活质量具有重要意义。

2024年12月20日，上海科技大学生命科学与技术学院张辉教授团队，联合同济大学生命科学与技术学院及附属东方医院唐娟教授团队，以及复旦大学附属中山医院心外科刘琛主任医师团队，在Circulation杂志上在线发表了题为“Activation of imprinted gene Pw1 promotes cardiac fibrosis after ischemic injury”的研究论文。本研究首次揭示了母本印记基因Pw1在心脏缺血性损伤后通过调控嘌呤核苷酸从头合成途径促进ECM产生，并在心脏纤维化中发挥关键作用。

印记基因是指仅一方亲本来源的同源基因表达，而来自另一亲本的不表达。调控印记基因表达的机制主要涉及DNA及其相关蛋白质的化学修饰，包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰和长非编码RNA的活动等。近年来，印记基因被越来越多地发现具有广泛作用，并在胚胎心脏发育以及先天性心脏疾病形成中起到重要影响。然而，是否有印记基因参与成体心脏损伤后的再生修复过程，目前报道较少。

在本研究中，研究人员通过多种基因敲入小鼠模型发现，在成年小鼠的正常组织器官中， Pw1只有父源等位基因表达，母源等位基因处于沉默状态。但在心脏缺血性损伤后，Pw1母源等位基因被激活，两条等位基因表达水平显著上调且都主要表达在梗死区成纤维细胞中。进一步研究表明，成纤维细胞中Pw1母本印记的丢失可能与印记控制区DNA甲基化水平的降低有关(图1)。

研究团队还发现，敲除Pw1基因可以显著减少心脏梗死区多种ECM基因的表达，降低心脏纤维化程度，从而改善心脏功能。研究发现，PW1可能通过靶向调控嘌呤核苷酸从头合成(DNPB)途径中的关键酶PFAS，影响嘌呤核苷酸的合成，从而调控ECM基因的表达水平(图1)。此外，DNPB途径对于成纤维细胞ECM的产生至关重要，敲除成纤维细胞中Pfas基因可以显著降低心脏梗死区的ECM基因表达、缓解纤维化、提高心功能。研究人员认为，心梗损伤后，成纤维细胞在增殖、迁移和促纤维化(如ECM生成)等方面的活动增加了对嘌呤核苷酸及其代谢产物的需求，而这种需求可能超过其挽救途径(Salvage pathway)的能力，因此会激活DNPB途径。

图1. 心梗后，Pw1基因发生母本印记丢失并表达上调，通过DNPB途径调控嘌呤核苷酸合成，从而促进ECM生成并增强心脏纤维化

本研究揭示了PW1及其下游DNPB途径在心脏缺血性损伤后纤维化进程中的重要作用，丰富了对心梗后心脏纤维化机制的理解，为临床治疗缺血性心脏病提供了潜在的靶点。

本研究的共同通讯作者为张辉教授(上海科技大学生命学院)、唐娟教授(同济大学生命学院及附属东方医院)和刘琛主任医师(复旦大学附属中山医院)。共同第一作者为上海科技大学生命学院博士生叩珊(现UCLA博士后)、同济大学生命学院及附属东方医院博士后卢正开和上海科技大学生命学院博士生邓德方。上海科技大学生命学院李夏军和林照博教授也对本研究做出了重要贡献。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.070738