Cardiovasc Res 武汉大学人民医院邓伟教授团队揭示GIP/GLP-1受体激动剂Tirzepatide改善心肌梗死

急性心肌梗死(MI)是导致心力衰竭和死亡的主要原因，发生率高且负担重。MI时心肌血流骤减，导致心肌缺氧、炎症、纤维化及血管生成，引发心肌重构，进而导致心力衰竭。尽管再灌注治疗能部分恢复血流，但微循环损伤和血流不完全恢复使心肌持续缺血，心肌重构未能有效阻止。现有治疗手段有限，心肌重构的机制尚不完全明了，亟需开发新的治疗策略，以改善患者预后。

胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon-like peptide 1, GLP-1RA)具有心血管保护作用，可以改善糖尿病心脏病患者的代谢重构。然而，尽管GLP-1RA已经在一定程度上改善了患者的临床症状，但许多患者仍未能达到其临床治疗目标。

Tirzepatide (TZP)是由礼来公司开发的一种双重GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依赖性胰岛素多肽)和GLP-1受体激动剂，作为一种多功能单分子肽，展现出优异的降糖效果，且疗效优于GLP-1RA。临床研究表明，TZP在2型糖尿病患者中具有显著的减重、提高胰岛素敏感性和改善血糖控制的效果。此外，在肥胖小鼠中，TZP通过调节脂肪组织中葡萄糖、脂质和支链氨基酸(BCAA)的氧化代谢，增强胰岛素敏感性。而在长期缺血的情况下，心脏会发生代谢适应，导致心脏代谢重塑及结构功能改变。然而，TZP是否参与小鼠心肌梗死后的代谢变化及其具体机制尚不清楚。

2025年2月10日, 武汉大学人民医院邓伟教授团队在Cardiovascular Research杂志上发表题为“Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/glucagon-like peptide 1 receptor agonist tirzepatide promotes branched chain amino acid catabolism to prevent myocardial infarction in non-diabetic mice”的研究论文。该研究首次揭示了Tirzepatide在心肌梗死后心力衰竭中的保护作用，并强调了BCAA代谢在心肌保护中的关键角色。研究发现，TZP通过促进心肌梗死组织中的BCAA代谢，减轻心肌损伤并改善心脏功能。具体而言，TZP与BCAA代谢的关键酶BCKDHA结合，减少其S293位点的磷酸化，从而增强BCAA代谢，抑制mTOR信号通路的激活，最终减轻心肌梗死引起的心功能障碍和病理性心肌重构。

首先，研究人员使用C57BL/6J小鼠建立急性心肌梗死模型，并通过检测MI后7天和28天的小鼠血清及心肌组织，验证了Tirzepatide (TZP)的疗效和安全性。结果显示，TZP显著降低了心肌梗死后损伤标志物水平，轻微降低了MI小鼠的体重，但未影响C57小鼠的血糖和血脂水平。进一步研究表明，TZP改善了心肌梗死后心脏收缩功能，减少了心脏破裂发生率并降低了小鼠死亡率。病理检测发现，TZP通过减轻心肌坏死、促进心梗早期纤维化修复，并降低炎症反应，减缓心肌重构。 

为了探索TZP改善心肌梗死后心脏心肌重构和心功能障碍的机制，研究人员对小鼠心肌组织进行了非靶向代谢组学分析，结果表明TZP与支链氨基酸降解途径密切相关，且TZP组BCAA降解显著增强。

接着，研究人员对TZP与心肌组织中BCAA分解代谢途径之间的关系进行评估，结果表明TZP处理后，BCAA代谢关键酶BCKDHA的表达显著上调。分子对接实验显示，TZP与BCKDHA结合亲和力较高，结合位点与蛋白质修饰相关。进一步研究发现，TZP通过与BCKDHA结合，减少其S293位点的磷酸化，进而提高BCKDHA活性，促进BCAA的分解代谢。

为研究降低BCAA水平是否能减轻心肌梗死后心肌重构，研究者通过低BCAA饮食与心肌梗死模型相结合进行验证。实验结果显示，低BCAA饮食显著改善了心肌梗死后的心脏收缩功能，促进了心梗早期修复性纤维化，减轻了心肌肥厚和病理性心肌重构。进一步研究表明，低BCAA饮食与TZP治疗联合使用时，两者在心血管保护方面具有协同作用。机制上，TZP和低BCAA饮食通过减少BCKDHA在S293位点的磷酸化，增强BCAA分解代谢，抑制mTOR信号通路，从而改善心肌梗死后的心脏重构。

综上所述，本研究表明TZP可改善MI后的心肌重构。TZP通过调节关键通路、基因和蛋白质表达，减少心肌坏死，促进炎症消退和纤维化修复，从而缓解左心室功能障碍。研究强调了BCAA代谢在心肌梗死中的关键作用，为MI和心力衰竭的治疗提供了潜在靶点。此外，TZP还能改善小鼠的胰岛素敏感性，作为一种具有心血管益处的抗糖尿病药物，TZP在糖尿病心脏病的临床治疗中具有巨大潜力。 

本研究在武汉大学人民医院心血管医院和代谢与相关慢性病湖北省重点实验室完成，硕士生陈梦雅和硕士生赵楠为本文共同第一作者，邓伟教授为通讯作者，谢赛阳博士为共同通讯作者。本研究受到国家自然科学基金区域创新发展联合基金重点项目、国家自然科学基金面上项目、武汉市科技计划项目以及中央高校基本科研业务费专项资金项目的资助。

原文链接：

https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article/doi/10.1093/cvr/cvaf005/8006610#503312464