刘启发/项鹏教授等开展3期研究证实接受间充质干细胞治疗类固醇耐药性aGVHD的患者中cGVHD发病率和死亡率降低

间充质基质细胞

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后的严重并发症，常由急性GVHD（aGVHD）发展而来，严重影响患者生存与生活质量。类固醇难治性aGVHD（SR-aGVHD）患者预后差，现有二线治疗效果有限。间充质干细胞（MSC）具有免疫调节和组织修复功能，已被推荐用于SR-aGVHD的二线治疗，但其对慢性GVHD（cGVHD）的长期影响及机制尚不明确。

国内学者开展的一项开放标签、多中心、随机、III期临床试验显示，对于接受MSC治疗的类固醇难治性aGVHD患者，其cGVHD的发生率和严重程度有所降低，但未观察到显著的生存获益。近日《Experimental Hematology & Oncology》发表了该研究的5年长期随访结果，旨在探讨长期生存结局及其潜在机制，通讯作者为南方医科大学南方医院刘启发教授、北京大学人民医院王昱教授和中山大学干细胞与组织工程研究中心项鹏教授。

研究设计&结果

研究设计：该研究共纳入198例SR-aGVHD患者，1:1随机分为MSC组（n=99）和对照组（n=99）。MSC组每周静脉输注1×10⁶ cells/kg MSC，连续4周，最多8次；对照组接受标准二线免疫抑制治疗。中位随访39.7个月，最长5年。本次更新的分析主要终点为cGVHD的5年累积发生率、总生存期（OS）、无cGVHD/无复发生存期（CRFS）、复发率，还通过检测T细胞亚群、B细胞亚群及胸腺输出标志物sjTRECs进行机制研究。

cGVHD发生率和严重程度：MSC组5年cGVHD累积发生率显著低于对照组（42.0% vs. 67.1%，HR=2.19，P<0.001），重度cGVHD发生率也显著降低（11.0% vs. 27.4%，HR=2.85，P=0.003），且cGVHD相关死亡率呈下降趋势（6.9% vs. 17.2%，HR=0.42，P=0.118）。

生存结局：MSC组5年OS显著优于对照组（60.4% vs. 41.7%，HR=0.63，P=0.023），CRFS也显著提高（33.9% vs. 20.9%，HR=0.67，P=0.017），且两组复发率（13.6% vs. 16.0%，HR=1.24，P=0.568）和非复发死亡率（NRM，30.0% vs. 42.7%，HR=1.54，P=0.091）无显著差异。

机制探索：MSC组患者外周血中调节性T细胞（Tregs）显著增加，CD4+CD45RA+CD31+幼稚T细胞显著增加，CD19+CD27+IgD−记忆B细胞增加，CD19+CD27−IgD+幼稚B细胞减少，sjTRECs水平显著升高（提示胸腺输出功能恢复）。

总结

MSC治疗可显著降低SR-aGVHD患者发展为cGVHD的风险，并改善长期生存，且不增加复发风险，安全性良好。

机制上，MSC通过胸腺通路（恢复胸腺功能、增加幼稚T细胞和Tregs）及外周免疫调节（调节B细胞亚群）发挥作用。

MSC可作为SR-aGVHD的有效二线治疗手段，具有预防cGVHD和改善长期生存的潜力。该研究为MSC在GVHD治疗中的应用提供了长期随访证据和机制支持，有助于推动其临床转化。

参考文献

Zhao, K., Lin, R., Fan, Z. et al. Reduced morbidity and mortality of cGVHD in patients who received treatment with mesenchymal stromal cells for steroid-resistant aGVHD: long-term follow-up of a randomized phase 3 trial. Exp Hematol Oncol 14, 95 (2025). https://doi.org/10.1186/s40164-025-00687-8