Esc Heart Fail.：中国学者成功识别与肥厚型心肌病相关的致病蛋白

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种遗传异质性原发性心肌疾病。医疗技术的进步和筛查检测的普及已使其成为一种常见的遗传性疾病。HCM的临床表现以显著异质性为特征，其症状和体征不一定与左心室厚度和左心室流出道梗阻程度相关，相当一部分患者可能一生中都无症状或症状极轻。尽管HCM的病因和机制研究取得了相当大的进展，但有效的治疗靶点和缓解或逆转的药物仍然匮乏。

高通量基因表达（Gene Expression Omnibus，GEO）数据库平台提供人类HCM心脏组织转录组学数据，有助于探索HCM特征基因和治疗靶点。全基因组关联研究能精确定位蛋白质定量特征位点（protein quantitative trait loci，pQTL），为潜在变异因果效应提供遗传学证据。为了发现新的HCM致病蛋白和治疗靶点，研究人员使用了结合GEO和pQTL的孟德尔随机化（mendelian randomization，MR）分析。因此，本研究旨在整合高通量基因表达（GEO） 数据库中的心脏组织数据以及最新的蛋白质定量特征位点（pQTL）数据集，以识别与HCM相关的蛋白质。

研究人员对GEO数据库进行数据分析。GSE36961数据集包含106个HCM样本和39个健康对照。GSE180313数据集包含13个HCM样本和7个健康对照。pQTL数据来自54,000名英国生物银行参与者的血浆，涵盖1463种蛋白质。HCM全基因组关联研究数据来自FinnGen研究，该研究包含1125例HCM病例和411,056例对照。研究人员分析了HCM患者心脏组织的GEO数据集，以识别差异表达基因（differentially expressed genes，DEG）。将这些DEG与pQTL数据进行比较，以识别适合MR分析的蛋白质表型。进行了双样本MR分析，以评估这些蛋白质表型与HCM之间的因果关联。通过异质性敏感性分析和水平多效性检验进一步评估研究结果的稳健性。

研究结果显示，两种蛋白质被确定为与HCM风险有因果关系：碳酸酐酶3（CA3）[IVW：OR = 1.292，95% CI = 1.021-1.636，P = 0.033] 和丝氨酸蛋白酶抑制剂家族E成员1（SERPINE1）[IVW：OR = 1.313，95% CI = 1.063-1.621，P = 0.011]。这两种蛋白质均与HCM风险增加相关。血浆CA3水平每增加一个标准差，HCM风险就会增加29.2%，而SERPINE1水平每增加一个标准差，HCM风险就会增加31.3%。没有显著异质性（P > 0.05）或水平多效性的证据（P > 0.05）。

图1：差异表达基因（DEGs）和交叉基因的火山图与热图

本研究也存在一些局限性。首先，本研究基于欧洲血统的个体，因此结论无法外推至整个人群。多性状GWAS有助于弥合不同人群间的遗传差异，从而增强研究的普适性。其次，MR方法的有效性会受到Beavis效应、发育补偿机制、统计功效较低、生物复杂性和表型异质性等因素的影响。因此，虽然MR方法为推断因果关系提供了强有力的工具，但它无法完全消除所有潜在的混杂因素。最后，由于HCM患者的GWAS数据量较少，可能会给结果带来一些不可避免的偏差。

综上所述，通过MR分析、多重敏感性分析和水平多效性分析，本研究揭示了血浆蛋白CA3和SERPINE1与心肌肥大（HCM）之间的潜在因果关系。靶向CA3和SERPINE1在HCM治疗中可能至关重要，但仍需进一步研究以证实它们在HCM发病机制中的具体作用。

原始出处：

Li B, Zhao X, Ding Y, Zhang Y. GEO combined with quantitative protein trait loci identify causative proteins in hypertrophic cardiomyopathy. ESC Heart Fail. 2025 May 9. doi: 10.1002/ehf2.15287. Epub ahead of print. PMID: 40348582.