eLife：四川大学章乐/张立/步宏发现S100a4+肺泡巨噬细胞通过代谢调控促进肺肿瘤发生

肺癌发生前通常存在癌前病变，而驱动这种转变的因素以及在肿瘤发生发展中的潜在调控模式仍有待进一步研究。

2025年7月14日，四川大学章乐、张立及步宏共同通讯在eLife 在线发表题为“S100a4⁺ alveolar macrophages accelerate the progression of precancerous atypical adenomatous hyperplasia by promoting the angiogenic function regulated by fatty acid metabolism”的研究论文。在小鼠癌前病变过程中，该研究发现代谢模式发生了阶段性转变。

巨噬细胞是一个异质性细胞群，在肿瘤微环境中具有高度可塑性。单细胞相互作用和代谢分析发现，S100a4⁺肺泡巨噬细胞在非典型腺瘤增生阶段表现出独特的脂肪酸代谢活性，例如棕榈酸代谢，并在小鼠癌前环境中具有促进血管生成的功能。这些结果在人类单细胞转录组中可重复，并已通过组织病理学染色和体外细胞共培养试验得到证实。综上所述，本研究结果表明，S100a4⁺肺泡巨噬细胞亚群通过改变其代谢状态参与肿瘤的发生，这表明在疾病早期针对该细胞状态的代谢干预可能会延缓肺上皮的肿瘤转化。

肺癌的发生发展是一个多基因参与、多阶段、长期且极其复杂的病理过程。越来越多的证据表明，肿瘤发生发展需要一系列渐进性的病理改变，这些改变被称为肿瘤出现前的或癌前病变，在癌症发生之前就已存在。近年来，随着影像技术的发展和分子生物标志物在肺癌筛查中的应用，早期肺癌，尤其是癌前病变的检出率显著提高。部分癌前病变的异常是可逆的；早期诊断、引导癌前病变患者远离致癌物或早期干预阻断，可能逆转其进一步发展，从而最大限度地降低癌症风险。

肺腺癌 (LUAD) 是肺癌最常见的组织学亚型，主要来源于肺泡2型 (AT2) 细胞。对于肺腺癌（LUAD）及其癌前病变的分类，非典型腺瘤性增生（AAH）被认为是恶性腺癌组织形态学变化的第一步，其形态学改变与浸润前原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA）以及最终的浸润性腺癌（IA）具有连续性。然而，由于样本稀缺且难以获取，限制了对LUAD癌前病变细胞和分子图谱的研究。此外，研究还发现小鼠模型中存在类似AAH的病变，以及在LUAD出现之前的腺瘤和AIS。这些模型在分子和组织病理学水平上准确模拟了人类肺癌前病变，为该研究提供了合适的材料。将肺癌治疗的目标从有临床症状的中晚期患者逐步转向无症状的早期或癌前病变患者，正是未来肿瘤治疗的新理念。

肿瘤微环境（TME）的稳态由所有细胞成分（包括恶性肿瘤细胞、免疫细胞、内皮细胞和基质细胞）内部和之间的密切相互作用决定。揭示恶性肿瘤细胞与TME之间潜在的致癌通讯，对于未来开发基于机制、针对特定亚群的肿瘤免疫治疗策略至关重要。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中一个具有可塑性和异质性的细胞群体。作为肿瘤病理生物学中的重要参与者，巨噬细胞一方面可能受到肿瘤细胞的诱导，为其提供有利的微环境，从而支持恶性转化、疾病进展、转移和耐药性；另一方面，它们可能在抗肿瘤免疫中发挥作用。这种异质性的部分原因可能归因于 TAM 在响应环境扰动时表型特征、代谢模式和功能特征的多样性。

肿瘤发生依赖于细胞代谢的重编程，而对肿瘤微环境中免疫细胞的代谢挖掘拓展了人们对肿瘤发展不同阶段肿瘤相关代谢改变的理解。据报道，肿瘤微环境中TAM的代谢变化伴随表型和功能的变化。肿瘤起始背景下TAM的代谢图谱以及TAM发育、代谢和功能可塑性的相互依存关系仍未得到充分阐明。探索TAM重塑TME的主要代谢回路，并挖掘影响TAM功能极化的代谢线索，将有助于提出利用TAM进行肿瘤预防和治疗的免疫代谢策略。

为了模拟人类肺腺癌发生发展的过程，该研究建立了自发性肺腺癌（LUAD）小鼠模型，利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术解析癌前期恶性上皮细胞和巨噬细胞的代谢变化，探讨肺泡巨噬细胞的代谢异质性及其促癌机制，并探索肺泡巨噬细胞亚群调控上皮细胞转化的代谢模式转变的关键环节。深入了解癌前及癌前病变阶段获得异常表型的分子和细胞机制，有望加速寻找癌前代谢干预靶点，从而将肺癌的诊断和预防提前至癌前病变阶段，采取措施阻止或逆转癌前病变的进一步发展。

图1 小鼠肺腺癌（LUAD）癌前病变的组织病理学分级和单细胞转录组谱（图源自eLife）

参考消息：

https://elifesciences.org/articles/101731#abstract