【麻海新知】老年患者胃切除术全身麻醉中使用瑞马唑仑与丙泊酚维持麻醉对术后谵妄发生率与恢复质量的影响

在老年患者中选择合适的全身麻醉药物是提高手术安全性和术后恢复质量的关键。瑞马唑仑作为一种新型的短效苯二氮䓬类镇静药物，凭借其优越的血流动力学稳定性和快速清醒特性，近年来在麻醉领域受到广泛关注。然而，若要将其作为丙泊酚在老年患者中维持麻醉的替代选择，还需验证其在关键术后指标上的非劣效性，尤其是术后谵妄的发生率与恢复质量。

本研究设计为一项单中心、随机分组的非劣效性临床试验，纳入所有计划接受胃切除术且年龄≥65岁的老年患者。受试者按1:1比例分为两组，分别接受以瑞马唑仑输注维持的全身麻醉或丙泊酚靶控输注麻醉。研究的主要观察指标为术后72h内谵妄的发生率，采用标准化的意识模糊评估法（Confusion Assessment Method, CAM）进行判断。次要指标包括术后24h恢复质量评分（采用经翻译验证的韩国版QoR-15量表），以及术后恶心、干呕和呕吐的发生情况。

研究共随机分配了461例患者，最终432例完成随访并纳入分析。研究希望通过本次试验明确瑞马唑仑在老年胃切除术患者中是否能够在不增加术后谵妄风险的前提下，提供与丙泊酚相当的恢复质量，并对其作为老年麻醉维持药物的可替代性提供临床依据。相关研究结果最终发表在2025年7月的 Anaesthesia 杂志。

瑞马唑仑是一种镇静药物，具有类似咪达唑仑的药效动力学特征和类似瑞芬太尼的药代动力学特征，已在韩国和欧洲获批用于全身麻醉。与丙泊酚相比，瑞马唑仑注射时引起的疼痛更轻，且心动过缓和低血压的发生率更低。

瑞马唑仑不仅因其上下文敏感半衰期较短（在持续输注4 h 后，其平均（标准差）约为 6.8（2.4）min），而且因其药效可通过氟马西尼拮抗，因此能实现快速的麻醉恢复。良好的血流动力学稳定性与快速恢复特性使其成为老年患者接受全身麻醉时具有潜力的镇静药物。然而，能否确立其在该人群中的应用价值，仍需进一步验证其在术后谵妄发生率、恢复质量等具有临床意义的指标上是否不劣于现有麻醉药物。一项最新的 Meta 分析报告指出，与非苯二氮䓬类镇静药物相比，瑞马唑仑并不会增加术后谵妄的发生率。但该分析中多数纳入研究的样本量较小（每组患者少于 80 例）。

谵妄的发生率是评估术后恢复质量的重要指标，但恢复本身是一个复杂且多维的过程，不应仅局限于认知功能。因此，术后整体恢复质量的客观评估尤为关键。尽管目前比较瑞马唑仑与丙泊酚在老年患者中术后恶心与呕吐发生率的研究较少，但进一步的药物间结局比较研究仍具有重要意义。为了尽量减少潜在混杂因素，在接受同一种手术的患者中开展此类研究更具科学性与实用性。

因此，本研究比较了年龄≥65 岁患者在接受胃切除术过程中，分别使用瑞马唑仑或丙泊酚维持全身麻醉时的术后谵妄发生率与恢复质量。

 方法

本项单中心、单盲、非劣效随机对照试验在纳入首例患者前已获得韩国峨山医疗中心伦理委员会批准。所有患者均签署了知情同意书。起初，研究拟纳入接受大型腹部手术的患者，但为尽可能减少手术类型对结局变量的干扰，研究开始前决定仅纳入接受胃切除术的患者。入选标准为年龄本≥65岁、ASA身体状况分级为Ⅰ~Ⅲ，且计划择期接受胃切除术的患者。排除标准包括对丙泊酚或瑞马唑仑有过敏史、既往卒中或脑梗死等神经系统疾病，以及抑郁症等精神疾病。

所有患者术前禁食6~8h，未给予术前用药。患者进入手术室后开始监测生命体征，包括无创血压、心电图、脉搏血氧饱和度、四个刺激（TOF）、呼末二氧化碳分压及脑电双频指数（BIS，Medtronic, Dublin, Ireland）。术中所有数据持续记录并下载至个人电脑。部分患者在诱导及苏醒期间进行了脑电图监测，具体方法见以往研究。

随机分组由不参与研究的协调员使用电脑生成的置换区组随机序列完成，区组大小为16，未进行分层。患者按1:1比例被分配至瑞马唑仑维持组或丙泊酚维持组。丙泊酚组采用基于Schnider模型的靶控输注，瑞马唑仑组根据韩国食品药品安全部批准的维持剂量（160之间。两组患者均接受基于Minto模型的瑞芬太尼靶控输注，靶浓度维持在2~12ng·ml⁻¹以实现术中血流动力学稳定（收缩压>80mmHg，心率>45次/min）。

若发生持续性血流动力学不稳定、BIS无法稳定维持<60，或其他原因不适合继续使用分配药物时，将麻醉药物更换为七氟醚。术中间断给予罗库溴铵维持中度肌松，必要时根据术者请求追加剂量。核心温度通过无创监测系统记录。术毕缝合完成时给予0.05mg·kg⁻¹羟考酮负荷剂量。肌松拮抗采用舒更葡糖钠，拔管前确认TOF比值≥0.9。

根据机构标准操作流程，瑞马唑仑组术毕常规给予0.2mg氟马西尼拮抗药效。

术后给予静脉患者自控镇痛（PCA）方案：羟考酮0.7mg·ml⁻¹，按压剂量1ml，背景剂量1ml·h⁻¹，锁定时间15min。当NRS疼痛评分≥4时，追加2~4mg羟考酮（剂量按体重调整）。出PACU前评估改良Aldrete评分，达到≥9方可转入普通病房。病房镇痛按标准流程进行，当NRS评分≥3时给予30mg氯噻酮；NRS≥7时给予50mg曲马多。

患者未知其接受的镇静药物物类型。6位研究者中，两位仅负责术后评估，包括术后72h内谵妄评估，且不参与麻醉管理并对术中信息保盲；另两位研究者负责提取围术期数据，亦不参与患者评估；剩余两位仅进行数据分析与解释，对评估及病历内容均保盲。术后主管外科医师也未获知分组信息。

主要研究目标为术后72h内谵妄发生率，使用意识模糊评估法（CAM）进行评估。次要研究目标包括术后恢复质量（使用韩语版QoR-15K评估）及术后恶心呕吐（PONV）发生率（使用Rhodes恶心呕吐及干呕评分量表（RINVR）评估）。尽管CAM的韩文版尚未正式验证，但其回译版已获得该量表开发者Inouye博士在多国研究中的认可。所有CAM评估由接受过培训、具经验的研究人员实施。若两名评估者结果不一致，由主要研究者（B-MC）裁决。

CAM评估在术前、术后24h、48h与72h各进行一次。对“意识的急性改变”信息来源包括患者、医护人员、照护者、家属及病历记录。其余谵妄特征如注意力障碍、思维紊乱、意识水平改变、定向力障碍、记忆障碍、感知异常、妄想、精神运动性激越或迟缓、昼夜节律障碍、行为异常等均在访谈中评估。术后>72h突发谵妄通常不归因于麻醉药物或术中因素。QoR-15K和RINVR的韩文版均已完成验证。QoR-15K评估于术前及术后24h进行，RINVR评估于术后24h和48h进行。所有访谈均在预定时间前后2h内面对面进行，包括CAM评估。同时还评估了头痛、头晕等“宿醉”症状。另收集可能与谵妄发生相关的围术期因素，包括PCA中羟考酮总剂量等数据。

结果

2022年8月至2024年12月，共有461例患者被随机分组，其中432例完成随访并纳入最终分析（图1）。两组患者在基线特征方面无显著差异（表1）。围手术期特征汇总见表2。共有4名患者（各组各2例）于术后第2天提前出院，因此未接受术后第3天的谵妄评估。但由于在术后第2天前均无谵妄表现，故在数据分析中视为未发生谵妄。

瑞马唑仑组和丙泊酚组中谵妄发生率均为17/216（7.9%），未调整比值比为1.00，95%置信区间为0.50~2.02，P=1.000（表3）。两组在术后第1天的恢复质量评分相较于术前显著下降，但组间差异无统计学意义（表3）。发生恶心、干呕或呕吐的患者人数在两组间亦无显著差异（表4）。但在术后48h内，瑞马唑仑组出现恶心、干呕或呕吐者为93/216（43%），而丙泊酚组为72/216（33%），两组差异具有统计学意义（P=0.047）。

表3. 主要和次要结局指标

数值以**例数（百分比）或中位数（四分位距 [范围]）**表示。

QoR-15K：翻译后的韩文版质量恢复评估量表（Quality of Recovery-15）。

*由于胃手术的特殊性，术后患者在手术当日被限制进食，因此第2项评分无论患者意愿如何均未进行评估。

†与基线比较，p < 0.001。

表4. 术后恶心、呕吐与干呕的发生率及Rhodes指数（RINVR）

数值以**例数（百分比）或中位数（四分位距 [范围]）**表示。

RINVR：Rhodes术后恶心、呕吐与干呕指数。

术中BIS值及收缩压变化见在线补充材料图S1。两组在标准化麻醉时间下的曲线下面积相似。术中收缩压≤90mmHg或BIS≥60的时间比例，两组无显著差异。

在PACU中接受羟考酮作为补救镇痛药的患者人数及剂量，两组之间无明显差异（表5）。但术后72h内，通过患者自控镇痛泵给予的羟考酮累积剂量在瑞马唑仑组较丙泊酚组更低（表5）。

表5. 与谵妄发生相关的术后变量

数值以**中位数（四分位距 [范围]）或例数（百分比）**表示。

PACU：麻醉后恢复室（Post-Anesthesia Care Unit）。

 结论

瑞马唑仑在接受胃切除术的老年患者中，可作为丙泊酚的替代药物使用，其在术后谵妄发生率及术后恢复质量方面表现出与丙泊酚相当的效果。

麻海新知评述

研究者发现，在接受全身麻醉的老年胃切除术患者中，使用瑞马唑仑所导致的术后谵妄发生率不劣于丙泊酚。同时，两者在术后恢复质量方面也无显著差异。

苯二氮䓬类药物在重症患者中使用曾被认为与谵妄发生风险升高相关，其潜在机制可能包括GABA-A受体介导的去抑制、乙酰胆碱抑制、丘脑-皮层通路干扰及多巴胺调节障碍等。然而，具体机制尚未明确。部分研究指出，尤其是短效苯二氮䓬类药物，并不一定会增加谵妄风险。因此，咪达唑仑是否会增加手术患者谵妄发生率仍未定论。

研究者的研究发现，与丙泊酚相比，瑞马唑仑并未增加谵妄发生。这可能归因于瑞马唑仑的药理特性：作为一种超短效苯二氮䓬类药物，瑞马唑仑由组织酯酶代谢，即使持续输注2h，其情境相关半衰期也仅为7~8min，因此其作用在停药后迅速消退。苯二氮䓬类相关谵妄通常出现在术前认知障碍且药物暴露时间长或重复用药的患者中。因此，在术前认知正常的老年患者中仅术中使用瑞马唑仑，可能并不会诱发谵妄。

研究者本研究中所有瑞马唑仑患者均常规给予氟马西尼拮抗，虽然其是否应常规使用仍存在争议，但在本中心1500余例患者中尚未观察到严重不良事件，且能快速恢复意识。尽管氟马西尼可能引起再镇静，因此术后仍需严密观察。根据以往研究，术醒时瑞马唑仑的模拟效应位点浓度为0.3μg/ml，且在该浓度下给予0.2mg氟马西尼可显著降低再镇静风险。

本研究中的谵妄总发生率为7.9%，明显低于研究者前期研究（19.8%），可能与本研究排除心脏及骨科手术患者有关，这两类手术的谵妄风险普遍高于胃肠手术。同时，瑞芬太尼、瑞马唑仑和舒更葡糖钠等短效药物的使用亦可能降低了谵妄风险。由于本研究中有28.4%的患者年龄≤70岁，这可能也降低了整体谵妄率。

QoR-15评分是临床中广泛用于评价术后恢复质量的工具，其韩国版本已证实具备良好的可用性。此前尚无韩国研究在老年患者中使用瑞马唑仑评估术后恢复质量，但与丙泊酚、七氟烷的比较研究显示，瑞马唑仑并不劣于这两者。

RINVR是一种结合主观与客观的术后恶心呕吐评估工具，评分>0即表示出现了至少一种不适症状。本研究中，RINVR评分在丙泊酚组略低，提示瑞马唑仑可能在控制恶心呕吐方面稍逊一筹，尽管两组差异的P值为0.049，接近显著性界限，需保守解读。一项Meta分析亦显示两药之间术后恶心呕吐发生率相近。

为了尽量减少术中因素干扰，研究者在麻醉给药方法、麻醉深度（BIS）与血压控制方面尽可能保持一致。本研究中，瑞马唑仑使用韩国药监部门批准的变速输注法，丙泊酚则使用临床常用的靶控输注法。术中血压与BIS值无显著差异，支持两组间术后谵妄差异主要源于药物本身。

瑞马唑仑组术中瑞芬太尼剂量显著更高，这可能与其较好的血流动力学稳定性有关；既往研究显示瑞马唑仑较少引起低血压，因此可能需要更高剂量瑞芬太尼维持血压。虽然不能完全排除瑞芬太尼剂量差异对谵妄的影响，但0.35mg的剂量差异临床意义较小。

本研究中丙泊酚组患者72h内通过PCA泵获得的羟考酮剂量约高5mg，但该差异的临床意义有限。虽然有动物实验表明瑞马唑仑可通过下调B1激肽受体缓解神经性疼痛，但目前尚难据此解释研究者发现。未来应进一步研究瑞马唑仑对术后阿片类药物需求的影响。

本研究存在以下几点局限性：

1.研究仅限胃手术，可能限制其在其他术式中的外推性；

2.CAM评估仅每日一次，可能漏检谵妄；

3.谵妄发生率低于预期，可能影响统计效能；

4.未全面控制所有潜在混杂因素，如谵妄史、神经认知障碍、精神疾病、术后并发症等，但排除了卒中、抑郁患者，主要合并症如高血压、糖尿病在两组间均衡。

综上，在接受胃切除术的≥65岁老年患者中，瑞马唑仑在术后72h内诱发谵妄的发生率不劣于丙泊酚，两者术后24h恢复质量无显著差异。瑞马唑仑可作为该类手术老年患者的一种可行的麻醉维持替代药物。

原始文献

Ji-Hoon Sim, Kyung Mi Kim, Uncheol Lee, Eun-Kyung Lee, Gyu-Jeong Noh, Byung-Moon Choi. Incidence of postoperative delirium and quality of recovery in older patients undergoing gastrectomy under general anaesthesia with remimazolam vs. propofol: a randomised non-inferiority study. Anaesthesia. 2025 Jul;79(7):doi: 10.1111/anae.16684.